Общая часть
Муковисцидоз - наследственное системное заболевание экзокринных желез, как слизеобразующих (секреторные железы респираторного тракта, кишечника, поджелудочной железы), так и серозных (слюнных, потовых, слезных).
Для муковисцидоза характерно:
- Значительное повышение вязкости секрета слизеобразующих желез, что приводит к нарушению очистительной функции бронхов и возникновению бронхиальной обструкции (развитие ХОБЛ).
- Секреторная недостаточность поджелудочной железы.
- Патологически высокое содержание электролитов (ионов натрия и хлора) в поте.
Синонимы муковисцидоза: кистозный фиброз, кистозный фиброз поджелудочной железы, синдром Фанкони.
Диагностика заболевания основана на результатах потового теста и выявлении специфических мутаций у пациентов с указанными симптомами. Лечение муковисцидоза - комплексное и заключается в назначении антибактериальной, муколитической терапии, заместительной терапии препаратами поджелудочной железы и в применении других методов.
Распространенность муковисцидоза варьирует в зависимости от популяции. В большинстве стран Европы и Северной Америки муковисцидозом заболевают от 1:2000 до 1:4000 новорожденных. Частота муковисцидоза в России составляет 1:12000 новорожденных. Ежегодно в Москве рождается 10, в России - 300, в США - 2000, во Франции, Англии, Германии - 500-800, а в мире - более 45 000 детей, больных муковисцидозом. У мужчин и женщин заболевание встречается с одинаковой частотой.
В России в большинстве случаев диагноз ставится в поздние сроки муковисцидоза или заболевание не диагностируется.
- Классификация
- Формы муковисцидоза
- Смешанная (легочно-кишечная) с поражением желудочно-кишечного тракта и бронхолегочной системы (в 75-80% случаев).
- Легочная (в 15-20% случаев).
- Кишечная (в 5% случаев).
- Фаза и активность процесса
- Фаза ремиссии: активность малая и средняя.
- Фаза обострения.
- Формы муковисцидоза
- Код по МКБ - 10
- Е84 - Кистозный фиброз.
- Е84.0 - Кистозный фиброз с легочными проявлениями.
- Е84.1 - Кистозный фиброз с кишечными проявлениями.
- Е84.8 - Кистозный фиброз с другими проявлениями.
- Е84.9 - Кистозный фиброз неуточненный.
Этиология и патогенез
Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу примерно у 3% населения в популяции. Ген, детерминирующий развитие заболевания, локализуется на длинном плече 7q хромосомы. Он кодирует аминокислотную последовательность молекулы муковисцидозного трансмембранного регулятора (МВТР), белка (cystic fibrosis transmembrane regulator - CFTR), который располагается на длинном плече 7q хромосомы.
Наиболее частой мутацией является делеция F508, которая приводит к отсутствию фенилаланина в локусе 508 протеина МВТР, и регистрируется у 54% пациентов с муковисцидозом. В остальных случаях встречаются другие специфичные для муковисцидоза мутации (их более 1000): вdel21kb, delI507, 1677delTA, 2143delT, 2184insA, 394delTT, 3821delT, G542X, W1282X, N1303K, L138ins, R334W, 3849+10kbc.
Белок МВТР представляет собой цАМФ-активируемый канал клеточной мембраны, который обеспечивает транспорт хлора и других ионов. В результате мутации секрет, вырабатываемый экзокринными железами, становится вязким, что обусловливает развитие большинства патологических процессов, лежащих в основе патогенеза заболевания.
В связи с угнетением транспорта хлоридов и изменением баланса йонов натрия в эпителиальных клетках респираторного, гепатобилиарного, желудочно-кишечного трактов и поджелудочной железы, у детей с муковисцидозом отмечается застойно-обтурационные изменения в соответствующих органах.
Степень выраженности патологических изменений в экзокринных железах при муковисцидозе может быть различной. В них наблюдаются обструктивные изменения за счет скопления вязкого эозинофильного секрета во внутрипеченочных желчных протоках и желчном пузыре; в протоках поджелудочной железы, желез кишечника, подчелюстных слюнных желез.
Дуоденальные (бруннеровы) и трахеобронхиальные железы остаются гистологически не измененными и продуцируют большое количество секрета. Потовые, околоушные и небольшие слюнные железы также гистологически не изменены, но секретируют повышенные количества натрия и хлоридов.
Бесплодие наблюдается у 98% мужчин с муковисцидозом из-за пороков развития семявыносящего протока или в результате других причин обструктивной азооспермии. У женщин бесплодие развивается вторично, вследствие повышения вязкости цервикального секрета. В некоторых случаях наблюдается доношенная беременность, хотя при этом высок риск преждевременных родов и развития осложнений у матери.
Наиболее часто развивается ХОБЛ, которая сопровождается периодическими обострениями инфекционного и воспалительного процессов и приводит к прогрессивному снижению функции легких.
Железы слизистой, выстилающей дыхательные пути, вырабатывают большое количество вязкого секрета, который скапливается в просвете бронхов и приводит к полной обтурации мелких бронхиол. В этих условиях у детей с муковисцидозом в течение первого года жизни или позднее, часто на фоне вирусной инфекции, снижающей эффективность локальных механизмов противомикробной защиты, в нижние дыхательные пути проникает большое количество различных патогенных или условно-патогенных микроорганизмов. Чаще всего встречаются: Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Aspergillus fumigatus.
В результате инфицирования неподвижной и вязкой слизи развивается гнойное воспаление. В условиях нарушенного мукоцилиарного клиренса обструкция нарастает, что ведет к интенсификации инфекционного процесса и формированию порочного круга «обструкция-инфекция-воспаление».
На снимке вверху представлен неизмененный эпителий дыхательных путей; визуализируется перицилиарная жидкость.
На снимке внизу представлен эпителий дыхательных путей при муковисцидозе: перицилиарная жидкость отсутствует; на поверхности эпителия - скопление вязкой слизи.
Как правило, в первую очередь нижние дыхательные пути инфицируются Staphylococcus aureus:
Staphylococcus aureus. Наиболее часто выявляется в мокроте у пациентов с муковисцидозом уже в первые годы жизни, затем присоединяется Pseudomonas aeruginosa. Обнаружение этих микроорганизмов в течение полугода свидетельствует об их хронической колонизации в нижних дыхательных путях.
Pseudomonas aeruginosa. Прогрессирование хронического инфекционного процесса, вызванного Pseudomonas aeruginosa, сопровождается нарастанием симптоматики, обусловленной поражением нижних дыхательных путей и ухудшением функции легких.
При этом Pseudomonas aeruginosa может трансформироваться в мукоидные (слизистые) формы, которые становятся нечувствительными к действию факторов иммунной защиты и противомикробных препаратов. При хронической колонизации нижних дыхательных путей этим возбудителем полная его эрадикация практически невозможна.
Haemophilius influenzae. Бактериальная инфекция, обусловленная Haemophilius influenzae, часто развивается на фоне ОРВИ и может приводить к выраженным дыхательным расстройствам у пациентов с муковисцидозом.
Burkholderia cepacia. Течение инфекции, вызванной этим возбудителем, при муковисцидозе различно. Примерно у 30% больных отмечаются частые обострения бронхолегочного процесса, развивается «cepacia-синдром», характеризующийся молниеносной пневмонией и септицемией (прогноз неблагоприятный). У других больных эта инфекция может не влиять на течение заболевания. Наличие в мокроте Burkholderia cepacia повышает риск развития суперинфекции, вызванной Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa.
Aspergillus fumigatus. Этот возбудитель часто высевается из мокроты пациентов с муковисцидозом. Наиболее клинически значимой формой грибковой инфекции при муковисциозе является аллергический бронхолегочный аспергиллез. Частота его развития у таких больных составляет 0,6-11%. При несвоевременной диагностике и при отсутствии адекватного лечения формируются проксимальные бронхоэктазы, и быстро прогрессирует бронхолегочный процесс с нарастанием вентиляционных расстройств.
Повреждение рецепторов комплемента CR1, C3bi и иммуноглобулина G нейтрофильной эластазой приводит к недостаточности опсонофагоцитоза и персистированию бактериальных микроорганизмов. Нейтрофильная эластаза стимулирует также продукцию нейтрофильного хемоаттрактанта интерлейкина-8 из эпителиальных клеток и приводит к деградации эластина, что способствует персистированию воспаления и инфекции, появлению структурных изменений, нарушений газообмена и переходу легочного заболевания в терминальную стадию, завершающуюся летальным исходом.
В норме во время пищеварения кислое желудочное содержимое нейтрализует бикарбонат натрия, содержащийся в секрете поджелудочной железы. В результате поддерживается оптимальный уровень рН, при котором начинается действие ферментов поджелудочной железы. У пациентов с муковисцидозом (как с недостаточностью, так и с нормальной функцией поджелудочной железы), наблюдается снижение секреции бикарбоната натрия в ответ на стимуляцию секретина. В результате процесс пищеварения нарушается, так как не поддерживается уровень рН, необходимый для действия эндогенных и экзогенных ферментов поджелудочной железы.
Другие факторы (снижение доли воды в секрете поджелудочной железы, преципитация протеинов, обтурация протоков и ацинусов железы) также препятствуют поступлению ферментов поджелудочной железы в кишечник. Аутолиз органа приводит к развитию панкреатита . У большинства больных муковисцидозом (90-95%) наблюдается ферментативная недостаточность поджелудочной железы; развиваются симптомы нарушения пищеварения, плохая прибавка в весе (уже в раннего возраста). Ферментативная недостаточность поджелудочной железы манифестирует, как правило, у пациентов в возрасте старше 6 месяцев. У некоторых больных муковисцидозом эта патология никогда не развивается.
В случае появления ферментативной недостаточности поджелудочной железы у пациентов развивается синдром мальабсорбции . Отмечаются следующие симптомы: низкая масса тела, частый зловонный маслянистый стул, сопровождающийся метеоризмом и схваткообразными болями в животе после приема пищи. У больных нарушается всасывание жирорастворимых витаминов ( A . D . E и K ), что приводит в дальнейшем к возникновению симптомов их дефицита.
Гистологическое исследование поджелудочной железы пациента с муковисцидозом: визуализируются скопления белкового секрета в мелких протоках железы; атрофия ацинусов.
Отсутствие протеина МВТР в эпителиальных клетках, выстилающих протоки желчных путей приводит к снижению секреции хлоридов и угнетению пассивного транспорта воды и хлоридов, что приводит к повышению вязкости желчи, которая заполняет желчевыводящие протоки. Если этот процесс происходит активно, то может возникнуть обструктивный цирроз печени, осложненный варикозным расширением вен пищевода и спленомегалией.
В биоптате печени у пациента с муковисцидозом и циррозом визуализируется перидуктальная эозинофильная инфильтрация, количество желчных протоков увеличено; имеются признаки фиброза.
Может наблюдаться вторичное поражение печени вследствие патологических изменений в других органах: нарушения пищеварения могут сопровождаться печеночным стеатозом; правожелудочковая сердечная недостаточность . вызванная хронической гипоксией, приводит к венозному застою в печени.
Камни в желчном пузыре обнаруживаются у 15% пациентов с муковисцидозом молодого возраста, независимо от состояния функции поджелудочной железы. К появлению камней могут приводить нарушения абсорбции желчных кислот у пациентов с ферментативной недостаточностью поджелудочной железы.
Повреждения белка МВТР приводят к снижению секреции хлоридов в кишечнике.
Следствием этого могут быть: мекониевая непроходимость кишечника (при рождении) и синдром непроходимости дистальных отделов кишечника. Ферментативная недостаточность поджелудочной железы снижает уровень абсорбции содержимого кишечника. Механические нарушения, вызванные воспалительным процессом и образованием рубцов, способствуют склеиванию содержимого кишечника, приводя к его обструкции фекальными массами или к инвагинации. Могут формироваться адгезии, завершающиеся полной обструкцией, при которой требуется резекция кишечника.
На рисунке схематично придставлен неосложненный мекониевый илеус, который заключается в возникновении обструктивной обтурации кишечника без формирования атрезии и перфорации.
Секрет потовых желез у пациентов с муковисцидозом характеризуется повышенными концентрациями натрия и хлора: содержание соли превышает нормальный показатель примерно в 5 раз. Такая аномалия функции потовых желез выявляется уже при рождении и сохраняется на протяжении всей жизни больного. В условиях жаркого климата чрезмерная потеря соли через кожные покровы приводит к электролитным расстройствами, метаболическому алкалозу и предрасположенности к тепловому удару.
Азооспермия у мужчин с муковисцидозом связана с врожденным отсутствием, атрофией или обструкцией семенного канатика. Указанные аномалии встречаются также у некоторых мужчин из числа носителей гена муковисцидоза.
Снижение фертильности у женщин обусловлено повышением вязкости отделяемого цервикального канала матки, что затрудняет миграцию сперматозоидов.
Клиника и осложнения
Клинические симптомы муковисцидоза складываются из признаков поражения различных органов и систем.
У 50% пациентов с муковисцидозом заболевание манифестирует в раннем детском возрасте с появления симптомов легочной патологии. Рецидивирующие или хронические инфекции сопровождаются кашлем и свистящим дыханием. Кашель - симптом, на который чаще всего жалуются больные муковисцидозом. Он сопровождается выделением мокроты, рвотой . приводит к нарушениям сна.
Участие дополнительной дыхательной мускулатуры в акте дыхания, бочкообразная грудная клетка, утолщение пальцев по типу "барабанных палочек" и ногтей по типу "часовых стекол", цианоз, наблюдаются при прогрессировании заболевания. У пациентов отмечается полипоз носа, симптомы хронического рецидивирующего синусита. У подростков возникает задержка роста, сроков полового созревания, изменение толерантности к физической нагрузке. Осложнениями со стороны дыхательной системы у взрослых и подростков являются: пневмоторакс, кровохарканье, правожелудочковая недостаточность вследствие легочной гипертензии.
В 85-90% случаев ферментативная недостаточность поджелудочной железы проявляется клинически уже в детском возрасте и в дальнейшем может прогрессировать, развивается синдром мальабсорбции . У пациентов наблюдается обильный, зловонный, маслянистый стул; вздутие кишечника; нарушения роста за счет уменьшения подкожно-жировой клетчатки и снижения массы мышечной ткани (несмотря на хороший или повышенный аппетит). Развиваются симптомы дефицита жирорастворимых витаминов. У 20% нелеченных детей и подростков возникает выпадение прямой кишки.
У новорожденных муковисцидоз может проявляться обструкцией кишечника или мекониевой непроходимостью (в 15-20% случаев), которая сочетается с перфорацией, атрезией кишечника, мекониевым перитонитом. Иногда у больных может быть задержано отхождение мекония (более чем на 24-48 часов) или наблюдается затяжная холестатическая желтуха .
У детей более старшего возраста симптомами муковисцидоза являются: частый, маслянистый стула, плохая прибавка массы тела, инвагинация, выпадение прямой кишки.
У пациентов с муковисцидозом могут наблюдаться желтуха или кровотечение из желудочно-кишечного тракта.
Обильное потоотделение в жаркую погоду или во время периодов лихорадки приводит к эпизодам гипотонической дегидратации или нарушениям кровотока. В условиях сухого климата у детей раннего возраста могут отмечаться признаки хронического метаболического ацидоза. Для муковисцидоза характерно появление кристаллов соли на коже и соленый вкус кожных покровов.
Мужчины с муковисцидозом бесплодны из-за отсутствия семенного канатика. У них может быть также гидроцеле и неопущение тестикул. У многих женщин с муковисцидозом фертильность сохранена; может наблюдаться задержка полового созревания. Аменорея возникает у больных с бронхолегочными проявлениями муковисцидоза или выраженными расстройствами питания.
В зависимости от возраста существуют особенности клинической картины муковисцидоза.
Наблюдается мекониальный илеус (у 20% новорожденных с муковисцидозом), в некоторых случаях - перитонит, связанный с перфорацией кишечника; длительная желтуха . которая выявляется у 50% пациентов с мекониальным илеусом.
У детей первого года жизни с муковисцидозом кожные покровы имеют соленый вкус; в жаркую погоду могут возникать дегидратация или тепловой удар. Отмечается отставание в физическом развитии; гипопротеинемия, отеки; хроническая гипоэлектролитемия. Со стороны бронхолегочной системы больных беспокоят: кашель (рецидивирующий или постоянный), одышка, рецидивирующая пневмония. Стул у таких пациентов неоформленный, обильный, маслянистый, зловонный; может наблюдаться хроническая диарея; выпадение прямой кишки.
На коже у таких больных могут появляться кристаллы соли; определяются:гипоэлекторолитемия и метаболический алкалоз; гипотоническая дегидратация. Наблюдается отставание в росте, дефицит массы тела. Со стороны органов дыхания могут регистрироваться такие симптомы, как: стойкий кашель, возможно с гнойной мокротой; рецидивирующая или постоянная одышка. У пациентов отмечается хроническая диарея, инвагинация, выпадение прямой кишки, гепатомегалия или нарушение функции печени.
У детей школьного возраста с муковисцидозом может отмечаться отставание в росте, задержка полового развития; утолщение пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтей по типу «часовых стекол». Со стороны органов дыхания - хронические симптомы поражения нижних дыхательных путей неясной этиологии; хронический риносинусит, полипоз носа, бронхоэктазы. Со стороны органов ЖКТ: хроническая диарея, обструкция дистальных отделов тонкой кишки, панкреатит . выпадение прямой кишки, гепатомегалия.
Наблюдается бесплодие у мужчин (97%) и женщин (менее чем в 50% случаев). У подростков - отставание в росте, задержка полового развития.
Со стороны органов дыхания - гнойные инфекции. Со стороны органов ЖКТ - панкреатит . обструкция дистальных отделов тонкой кишки, признаки цирроза печени и портальной гипертензии .
У пациентов с муковисцидозом в возрасте 13 лет и старше, частота возникновения сахарного диабета I типа составляет 17%; портальная гипертензия развивается в 5-6% случаев. Хронические и/или рецидивирующие боли в животе могут быть результатом инвагинации, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки . периаппендикулярного абсцесса, панкреатита . гастроэзофагеальной рефлюксной болезни . эзофагита, желчекаменной болезни ; или быть следствием эпизодов неполной непроходимости кишечника, которые обусловлены повышенной вязкостью фекальных масс. У больных муковисцидозом наблюдаются также такие осложнения, как: остеопения/остеопороз, артриты, приступы болей в суставах.
Недостаток витамина Е проявляется гемолитической анемией у новорожденных и неврологической симптоматикой у детей старшего возраста. Обструкция дистальных отделов тонкой кишки встречается у 2% детей младше 5 лет, у 27% пациентов в возрасте старше 30 лет; у 7-15% пациентов всех возрастов.Симптомами недостаточности витамина Е являются: боль в животе, увеличенная слепая кишка, определяемая при пальпации, частичная или полная кишечная обструкция вязким содержимым илеоцекального отдела кишечника.
У больных муковисцидозом часто наблюдаются такие осложнения, как: назальный полипоз и холелитиаз, которые могут протекать бессимптомно, а также аллергический бронхолегочный аспергиллез.
Почти у всех пациентов с муковисцидозом развивается фиброз печени различной степени выраженности, который в 5-10% случаев прогрессирует, приводя к билиарному циррозу и портальной гипертензии.
Диагностика
В зависимости от возраста пациента диагноз муковисцидоза можно предположить в следующих клинических ситуациях:
- Рецидивирующий или постоянный кашель или одышка.
- Рецидивирующая пневмония .
- Отставание в физическом развитии.
- Неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный стул.
- Хроническая диарея.
- Выпадение прямой кишки.
- Затяжная неонатальная желтуха.
- Соленый вкус кожи.
- Тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде.
- Хроническая гипоэлектролитемия.
- Гипопротеинемия.
- Отеки.
- Стойкий кашель, возможно с гнойной мокротой.
- Диагностически неясная рецидивирующая или постоянная одышка.
- Дефицит массы тела, отставание в росте.
- Выпадение прямой кишки, инвагинация кишки, хроническая диарея.
- Утолщение концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек».
- Кристаллы соли на коже.
- Гипотоническая дегидратация.
- Гипоэлекторолитемия и метаболический алкалоз.
- Гепатомегалия или диагностически неясное нарушение функции печени.
- Хронические симптомы поражения нижних дыхательных путей неясной этиологии.
- Хронический риносинусит.
- Полипоз носа.
- Бронхоэктазы.
- Утолщение концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек».
- Хроническая диарея.
- Обструкция дистальных отделов тонкой кишки.
- Панкреатит .
- Выпадение прямой кишки.
- Гепатомегалия.
- Заболевания печени неясной этиологии.
- Гнойные заболевания легких неясной этиологии.
- Утолщение концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек».
- Панкреатит .
- Обструкция дистальных отделов тонкой кишки.
- Признаки цирроза печени и портальной гипертензии .
- Отставание в росте, задержка полового развития.
- Стерильность с азооспермией у мужчин (в 97% случаев).
- Снижение фертильности у женщин с муковисцидозом (менее чем в 50% случаев).
- Цели диагностики
- Подтвердить диагноз муковисцидоза.
- Выявить степень поражения различных органов.
- Выявить осложнения муковисцидоза.
- Критерии диагноза
Генетическое тестирование проводится с целью выявления всех возможных мутаций, которые могут определяться при муковисцидозе, и которых насчитывается уже более 1000.
Мутации возникают в гене, кодирующем аминокислотную последовательность молекулы муковисцидозного трансмембранного регулятора (МВТР), белка, который располагается на длинном плече 7q хромосомы. Наиболее частыми мутациями являются: del F508, вdel21kb, delI507, 1677delTA, 2143delT, 2184insA, 394delTT, 3821delT, G542X, W1282X, N1303K, L138ins, R334W, 3849+10kbc.
Если ни одна из 10 наиболее часто встречающихся в конкретном регионе мутаций не обнаруживается в генотипе пациента, вероятность диагноза муковисцидоза значительно снижается.
В ходе диагностики муковисцидоза необходимо выявить отягощенный семейный анамнез: наличие у пациента родных братьев или сестер с муковисцидозом; схожие клинические проявления у близких родственников или смерть детей в семье на первом году жизни.
Существует корреляция между клиническими симптомами заболевания и наличием специфических мутаций. В соответствии с клиническими проявлениями заболевания выделяют различные фенотипические варианты течения муковисцидоза: тяжелый, умеренный, вариабельный (аберрантный).
В ходе физикального исследования можно выявить симптомы, указывающие на вовлеченность различных органов и систем в патологический процесс.
Со стороны органов дыхания можно обнаружить следующие проявления: ринит, назальные полипы, тахипноэ, острый респираторный дистресс-синдром, свистящие хрипы, влажные хрипы (выслушиваемые при пневмонитах, бронхитах с бронхоэктазами), кашель, бочкообразнаую деформацию грудной клетки, утолщение пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтей по типу «часовых стекол», цианоз, усиление перкуторного звука.
Со стороны ЖКТ определяются: вздутие живота, гепатоспленомегалия, выпадение прямой кишки, сухость кожных покровов (вследствие дефицита витамина А ), хейлоз (недостаточность витаминов группы В).
У пациентов с муковисцидозом выявляются также: сколиоз, кифоз, припухлость подчелюстных или околоушных желез.
Является специфическим диагностическим тестом муковисцидоза. Сбор пота производится после ионофореза пилокарпина. У здоровых людей концентрация натрия и хлоридов в секрете потовых желез не превышает 40 ммоль/л. Положительной потовой пробой считается концентрация хлора > 60 ммоль/л.
Показаниями к повторному проведению потовой пробы являются: положительная потовая проба, сомнительная потовая проба, результаты первой пробы отрицательные, но клинические проявления позволяют с высокой вероятностью предполагать наличие муковисцидоза.
Для окончательного диагностического заключения требуется получение позитивных результатов при выполнении 2-3 потовых проб. Ложноотрицательные результаты получают в результате технических ошибок; при проведении потовой пробы у новорожденных; при наличии безбелковых отеков или гипопротеинемии (при ликвидации отеков потовая проба становится отрицательной); на фоне лечения клоксациллином .
Другими причинами повышения уровней хлоридов в поте являются: некорригируемая надпочечниковая недостаточность, гликогенозы, фукозидоз I типа, гипотиреоидизм, несахарный диабет, эктодермальная дисплазия, нарушения питания, мукополисахаридозы, пангипопитуитаризм, семейный холестаз, семейный гипопаратиреоидизм, атопический дерматит, ятрогенные причины (введение простагландина E 1 ).
Измерение разности назальных потенциалов отражает основной дефект МВТР и является информативным диагностическим методом у детей старше 6-7 лет и взрослых.
Суть метода состоит в измерении разности потенциалов между электродами, один из которых располагается на поверхности слизистой оболочки носа, а второй на предплечье. В норме пределы разности потенциалов варьируют от -5 mV до -40 mV; у больных муковисцидозом эти пределы составляют от -40 mV до -90 mV. Если после введения в слизистую оболочку амилорида (для блокады эпителиальных каналов натрия) производятся повторные измерения разности потенциалов, то падение этого показателя более значительно у больных муковисцидозом (в 73% случаев), чем у здоровых испытуемых (в 53% случаев). Перфузии нехлорсодержащих растворов и изопротеренола приводят к резкому повышению разности потенциалов у здоровых людей; у пациентов с муковисцидозом такого изменения данного показателя не наблюдается.
Генетическое тестирование проводится с целью выявления всех возможных мутаций, которые могут определяться при муковисцидозе, и которых насчитывается уже более 1000. Мутации возникают в гене, кодирующем аминокислотную последовательность молекулы муковисцидозного трансмембранного регулятора (МВТР), белка, который располагается на длинном плече 7q хромосомы. Наиболее частыми мутациями являются: del F508, вdel21kb, delI507, 1677delTA, 2143delT, 2184insA, 394delTT, 3821delT, G542X, W1282X, N1303K, L138ins, R334W, 3849+10kbc.
Если ни одна из 10 наиболее часто встречающихся в конкретном регионе мутаций не обнаруживается в генотипе пациента, вероятность диагноза муковисцидоза значительно снижается.
Определение концентрации иммунореактивного трипсина в крови может использоваться как скрининговый метод диагностики муковисцидоза у новорожденных.
Этот показатель у новорожденных, страдающих муковисцидозом, почти в 5-10 раз превосходит уровень иммунореактивного трипсина у здоровых детей. Однако специфичность данного метода низкая. Это исследование следует проводить в совокупности с генетическим тестированием и потовым тестом. При этом необходимо учитывать соотношение цена/эффективность.
В ходе рентгенографии и компьютерной томографии грудной клетки можно выявить повышенную воздушность легких, утолщение стенок бронхов, инфильтраты, ателектазы, расширение и деформацию корней легких за счет увеличенных лимфоузлов. При прогрессировании заболевания в легких можно обнаружить сегментарные или долевые ателектазы, кисты, бронхоэктазы. Отмечается пальцевидное усиление легочного рисунка вследствие скопления вязкого секрета в просвете расширенных бронхов. Бронхоэктазы локализуются преимущественно в верхних отделах легких.
Наблюдается также уплощение купола диафрагмы, грудной кифоз, деформация грудины. Расширение легочной артерии и гипертрофия правого желудочка определяются у больных с легочным сердцем (cor pulmonale).
Рентгенограмма больного муковисцидозом.
Ателектаз нижней доли правого легкого у пациента с муковисцидозом.
КТ-снимок того же пациента с ателектазом нижней доли правого легкого.
Извитые бронхиальные артерии у пациента с муковисцидозом.
Бронхоэктазы в верхних отделах левого легкого и повышение воздушности легочной ткани у больного муковисцидозом.
В ходе рентгенографии и компьютерной томографии придаточных пазух носа почти у всех у пациентов с муковисцидозом можно выявить затемнение синусов.
На КТ-снимке придаточных пазух носа 6-летнего ребенка с муковисцидозом визуализируется пансинусит.
Диагностическая ценность этого исследования возрастает при обследовании детей в возрасте старше 5-8 лет, так как стандартная спирометрия не проводится до достижения больным возраста 5-6 лет.
У пациентов с муковисцидозом выявляется гипоксемия, уменьшение показателей ФЖЕЛ, объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ 1 ), пиковой скорости выдоха (ПСВ), значения которой у больных составляют 25-75% (при норме > 80%), соотношения ОФВ 1 /ФЖЕЛ. На ранних стадиях заболевания уровень ОФВ 1 может оставаться в пределах нормы, а ПСВ снижается. По мере прогрессирования муковисцидоза значения ПСВ также уменьшаются.
При муковисцидозе отмечается нарастание резидуального объема и соотношения резидуального объема к ОЕЛ. На ранних стадиях заболевания, по мере повышения воздушности легких, параметры ОЕЛ увеличиваются. Однако в дальнейшем в легких возникает фиброз и показатели ОЕЛ снижаются.
Примерно у половины пациентов с муковисцидозом регистрируется обструкция дыхательных путей, подтверждаемая результатами исследования функции внешнего дыхания, которое проводится после вдыхания бронходилататора. Благодаря этому можно выявить пациентов, у которых назначение этих препаратов будет эффективным.
У детей более раннего возраста может быть эффективной методика вызванных колебаний, которая осуществляется с помощью системы импульсной осциллометрии. Оценка степени гиперреактивности бронхов этим методом может быть использована для исследования функции внешнего дыхания у детей в возрасте до 5 лет, которым невозможно провести спирометрию.
У большинства пациентов с муковисцидозом обнаруживается недостаточность поджелудочной железы с очень низким уровнем или полным отсутствием панкреатических ферментов (липазы, амилазы, трипсина) в двенадцатиперстной кишке. В кале больных муковисцидозом практически отсутствуют трипсин и химотрипсин.
Секретиновый и холецистокининовый тесты являются «золотым стандартом» в оценке экзокринной функции поджелудочной железы, однако они инвазивны и технически трудно осуществимы. Неинвазивное непрямое исследование функции поджелудочной железы выполняется путем определения количества жира в кале, собранном в течение 72 часов, и уровня эластазы-1 в кале .
При простом копрологическом исследовании выявляется выраженная стеаторея (маслянистые капли нейтрального жира в кале). При получении позитивных результатов этого теста можно предполагать наличие у больного муковисцидоза.
Стеаторея при муковисцидозе: в кале визуализируются крупные капли жира.
Более информативным считается тест на определение эластазы-1 в кале (в норме - более 500 мкг в 1г стула), который отражает степень недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы и не зависит от проводимой заместительной терапии панкреатическими ферментами. Специфичность теста составляет 100%; чувствительность - 86,6%; чувствительность метода для выявления панкреатической недостаточности у больных муковисцидозом - 93%; Снижение количества эластазы-1 в кале является показанием к назначению заместительной терапии ферментами поджелудочной железы и может помочь в подборе их доз.
В общем анализе крови у пациентов с муковисцидозом, осложненным бронхолегочным аспергиллезом, уровень эозинофилов может быть повышен. При обострении бронхолегочного инфекционного процесса определяются повышенные уровни лейкоцитов и СОЭ.
Примерно у 40% взрослых пациентов с муковисцидозом отмечаются нарушения толерантности к глюкозе . Эти изменения вторичны, развиваются вследствие сниженной или замедленной продукции инсулина в ответ на введение глюкозы. Только у 17% больных муковисцидозом развивается инсулинозависимый сахарный диабет.
При микробиологическом исследовании мокроты выявляются такие возбудители инфекции, как:
- Haemophilus influenzae.
- Staphylococcus aureus.
- Рseudomonas aeruginosa.
- Burkholderia cepacia.
- Escherichia coli.
- Klebsiella pneumoniae.
Обнаружение в мокроте детей Рseudomonas aeruginosa свидетельствует о муковисцидозе.
Как правило, в первую очередь нижние дыхательные пути инфицируются Staphylococcus aureus.
Наиболее часто выявляется в мокроте у пациентов с муковисцидозом первых лет жизни, затем присоединяется Pseudomonas aeruginosa. Обнаружение этих микроорганизмов в течение полугода свидетельствует об их хронической колонизации в нижних дыхательных путях.
Прогрессирование хронического инфекционного процесса, вызванного Pseudomonas aeruginosa, сопровождается нарастанием симптоматики, обусловленной поражением нижних дыхательных путей и прогрессивным ухудшением функции легких.
При этом Pseudomonas aeruginosa может трансформироваться в мукоидные (слизистые) формы, которые становятся нечувствительными к действию факторов иммунной защиты и противомикробных препаратов. При хронической колонизации нижних дыхательных путей этим возбудителем полная его эрадикация практически невозможна.
Рост колоний Pseudomonas aeruginosa на кровяном агаре.
Pseudomonas aeruginosa при сканирующей электронной микроскопии.
Бактериальная инфекция, обусловленная Haemophilius influenzae, часто развивается на фоне ОРВИ и может приводить у пациентов с муковисцидозом к выраженным дыхательным расстройствам.
Течение инфекции, вызванной этим возбудителем, при муковисцидозе различно. Примерно у 30% больных отмечаются частые обострения бронхолегочного процесса, развивается «cepacia-синдром», характеризующийся молниеносной пневмонией и септицемией (прогноз неблагоприятный). У других больных эта инфекция может не влиять на течение заболевания. Наличие в мокроте Burkholderia cepacia повышает риск развития суперинфекции, вызванной Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa.
Этот возбудитель часто высевается из мокроты пациентов с муковисцидозом. Наиболее клинически значимой формой грибковой инфекции при муковисциозе является аллергический бронхолегочный аспергиллез. Частота его развития у таких больных составляет 0,6-11%. При несвоевременной диагностике и при отсутствии адекватного лечения формируются проксимальные бронхоэктазы, и быстро прогрессирует бронхолегочный процесс с нарастанием вентиляционных расстройств.
Aspergillus fumigatus в мокроте пациента с муковисцидозом.
Всем пациентам с подозрением на муковисцидоз показано проведение потовой пробы для подтверждения диагноза, а также рентгенологическое исследование грудной клетки. У пациентов старше 5-6 лет целесообразно исследовать функцию внешнего дыхания, проводить биохимическое исследование крови (включая исследование толерантности к глюкозе ). При выраженных, часто рецидивирующих обострениях бронхита, выполняют бактериологическое исследование мокроты ( посев мокроты ).
У некоторых больных с атипичными проявлениями муковисцидоза обнаруживается хронический бронхит, вызванный Pseudomonas aeruginosa; функция поджелудочной железы у них не нарушена; концентрации хлора в поте нормальные или пограничные. Неизмененная функция поджелудочной железы наблюдается у пациентов с 1-2 мутациями, характерными для муковисцидоза. При наличии более 2 мутаций обнаруживается ферментативная недостаточность поджелудочной железы.
Генетическое тестирование проводится пациентам с клиническими симптомами муковисцидоза и отрицательными результатами потового теста.
У больных более чем с одним фенотипическим признаком муковисцидоза, наличием этого заболевания у одного из братьев или сестер, диагноз устанавливается при обнаружении хотя бы двух мутаций, специфичных для муковисцидоза.
Увеличение пределов разности назальных потенциалов у больных муковисцидозом возникает вторично, вследствие повышения реабсорбции натрия через мембрану эпителиальных клеток, которая относительно непроницаема для хлора. Диагностическая ценность этого теста возрастает, когда у обследуемых определяются пограничные или нормальные концентрации хлора в поте и не выявлены мутации, специфичные для муковисцидоза.
Клинические признаки недостаточности поджелудочной железы являются показанием для исследования ее функции. В семье, где уже есть пациенты с муковисцидозом, при планировании беременности показано проведение пренатальной диагностики. В семьях, в которых уже есть больные муковисцидозом, риск рождения ребенка с этим заболеванием составляет 25% (для каждой новой беременности). В настоящее время возможности ДНК-диагностики позволяют проводить дородовое выявление муковисцидоза.
При подозрении на возникновение аллергического бронхолегочного аспергиллеза (при нарастании симптомов поражения дыхательных путей с развитием приступов бронхоспазма; появлении на рентгенограмме легких инфильтратов, ателектазов, сливающихся гомогенных затемнений) необходимо провести дополнительные исследования. Определяются уровни IgE ( общего и специфического к Aspergillus fumigatus), IgG (специфического к Aspergillus fumigatus) ; проводится кожное тестирование с аллергеном Aspergillus fumigatus, а также исследование мокроты на содержание эозинофилов и Aspergillus fumigatus.
Лечение
Лечение муковисцидоза необходимо проводить в специализированных центрах.
- Цели терапии
- Поддержание определенного состояния питания.
- Профилактика или лечение осложнений со стороны органов дыхания и других органов и систем.
- Увеличение уровня физической активности.
- Оказание психологической помощи.
- Методы терапии
- Дренирование бронхов
Целью дренирования бронхиального дерева и лечебной физкультуры является очищение бронхиального дерева от вязкой мокроты, блокирующей бронхи и предрасполагающей к инфекционному поражению легких.
В современной клинической практике используются такие методики дренирования, как: постуральный дренаж, перкуссионный массаж грудной клетки, активный цикл дыхания, контролируемое откашливание. Чем меньше возраст ребенка, тем более пассивные методики дренирования выполняются. Новорожденным проводится только перкуссия и компрессия грудной клетки (если возможно их проведение). По мере роста ребенка осуществляются более эффективные активные способы дренирования, с постепенным обучением пациентов и использованием методики контролируемого откашливания.
С раннего детства необходимо поощрять желание пациентов заниматься такими видами спорта, как: волейбол, езда на велосипеде, танцы, лыжи, плавание.
Детям, страдающим муковисцидозом, не рекомендуется заниматься теми видами спорта, при которых высока вероятность травмы (тяжелая атлетика, футбол, хоккей), так как длительное ограничение физической активности при травме неблагоприятно сказывается на дренажной функции легких.
В пищевой рацион больных муковисцидозом следует включать высококалорийные и богатые протеином продукты (для поддержания нормальных росто-весовых показателей) в количествах, на 30-50% превышающих рекомендованные значения. Содержание жиров в пище должно быть нормальным или повышенным, что также необходимо для увеличения калорийности диеты.
Таким образом, в пищевом рационе больных муковисцидозом 35-45% всей энергетической потребности должно обеспечиваться жирами; 15% - белками; 45-50% - углеводами. В большинстве случаев благодаря применению панкреатических ферментов удается компенсировать стеаторею и восстановить адекватную ассимиляцию жира.
Дополнительное питание рекомендуется детям с дефицитом массы тела более чем на 10% и взрослым с ИМТ 3. Дополнительное питание назначается по схеме: 1-2 года - 200 ккал/сут; 3-5 лет - 400 ккал/сут; 6-11 лет - 600 ккал/сут; старше 12 лет - 800 ккал/сут.
Таблица. Рекомендуемая калорийность пищевого рациона и суточные нормы белков и микроэлементов.
Витамины назначаются в дозировках, вдвое превышающих рекомендуемые нормы. Витамин Е применяется в водорастворимой форме. Во время периодов повышения температуры и при значительном потоотделении больным муковисцидозом необходимо принимать дополнительные количества соли. Детям раннего возраста, получающим антибиотики широкого спектра действия, и пациентам с заболеваниями печени и кровохарканьем дополнительно назначается витамин К в дозах, вдвое превышающих суточную потребность в нем.
Гидролизаты протеина и среднецепочечные триглицериды применяются у детей раннего возраста с ферментативной недостаточностью поджелудочной железы. Лечебные пищевые добавки, содержащие полимеры глюкозы и среднецепочечные триглицериды, необходимы больным муковисцидозом для повышения калорийности пищевого рациона.
Пациентам, у которых не удается поддерживать нормальные росто-весовые показатели, дополнительные пищевые добавки вводятся через назогастральный зонд, гастростому или еюностому.
Направлена на разжижение бронхиального секрета и поддержание эффективного очищения бронхиального дерева от вязкой мокроты.
Ингаляционное применение муколитиков оказывает эффективное действие на слизистую дыхательных путей и улучшает реологические свойства вязкой мокроты.
У детей, принимающих Дорназу альфа в течение года, снижается частота и тяжесть бронхолегочных обострений, частота и длительность госпитализаций и курсов антибактериальной терапии. На фоне лечения уменьшается степень обсеменения мокроты возбудителями Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa; отмечается положительная динамика течения воспалительного процесса. У детей в возрасте до 5 лет этот препарат эффективен при его ингаляционном введении через маску.
Все мероприятия, направленные на уменьшение вязкости мокроты, необходимо использовать в комбинации с методиками удаления ее из дыхательных путей, применяя различные способы дренирования бронхиального дерева и лечебную физкультуру.
В настоящее время отдают предпочтение более раннему (при первых признаках обострения бронхолегочного процесса) назначению антибактериальных препаратов.
Другими подходами к антибиотикотерапии являются: длительное лечение, применение антибактериальных препаратов с профилактической целью. Эти подходы способствуют предупреждению или задержке развития хронической инфекции нижних дыхательных путей, замедлению темпа прогрессирования легочных расстройств. Выбор противомикробного препарата определяется видом возбудителя, выделяемого из мокроты пациента с муковисцидозом, и его чувствительностью к этому препарату.
Условия применения высоких разовых и суточных доз противомикробных препаратов.
- Низкая концентрация противомикробных препаратов в сыворотке крови у пациентов с муковисцидозом вследствие увеличения системного и почечного клиренса, ускорения метаболизма в печени.
- Внутрибронхиальное расположение микроорганизмов, плохое проникновение в мокроту большинства противомикробных препаратов.
- Часто встречающаяся антибиотикоустойчивость микроорганизмов.
Например, азитромицин ( Зитролид . Сумазид, Сумамед ) назначается внутрь 250 мг/сут через 2 суток в течение 6 мес. или кларитромицин ( Клабакс . Клацид ) - внутрь 250 мг/сут через сутки в течение 6 мес.
Аэрозоли антибиотиков (например, фюзафюнжин ( Биопарокс )) применяются в комбинации с пероральной или парентеральной антибактериальной терапией с целью достижения более высокой концентрации препарата в бронхиальном секрете. Размер ингалируемых частиц не должен превышать 5 мкм. Только 6-10% антибиотика достигает дистальных отделов легких, поэтому целесообразно увеличение дозы препарата для ингаляционного введения (для этого используются небулайзеры ).
При обострении бронхолегочного процесса внутривенное назначение антибиотиков начинается в стационаре, а после появления позитивных клинических результатов, продолжается амбулаторно. Длительность терапии - 14 дней и более. Например, цефтриаксон (Терцеф) назначается в/в (или в/м) по 50-80мг/кг/сут 3-4 введения (детям); по 4г/сут 4 введения (взрослым) или цефуроксим ( Зинацеф )- в/в (или в/м) по 30-100мг/кг/сут 3-4 введения (детям); по 750мг/кг/сут 3-4 введения (взрослым).
Проводится при недостаточности поджелудочной железы у пациентов с синдромом мальабсорбции .
Панкреатические ферменты получают из слизистой оболочки кишечника свиньи. Они представляют собой микрогранулы или микротаблетки с различным содержанием панкреатических ферментов (липазы, амилазы и протеазы), покрытые рН-чувствительной оболочкой и помещенные в желатиновые капсулы. Оболочка растворяется только в щелочной среде двенадцатиперстной кишки, не разрушаясь в кислой среде желудка. В дозировке указывается активность препарата (в ЕД) по липазе.
Доза этих препаратов подбирается индивидуально, в зависимости от возраста и веса пациента, а затем корригируется с учетом динамики клинической симптоматики на фоне лечения.
Рекомендации по подбору дозе (ЕД по липазе).
- Детям грудного возраста - около 4000 Ед на 100-150 мл молока.
- Детям в возрасте старше 1 года: 2000-6000 Ед/кг/сут + 500-1000 Ед/кг/основной прием пищи + 250-500 Ед/кг/дополнительный прием пищи.
Отсутствие клинического эффекта от заместительной терапии ферментами поджелудочной железы (дозы более 3000 ЕД/кг/в еде) может быть связано с повышенной кислотностью желудка или двенадцатиперстной кишки (оболочка микросфер или микротаблеток в кислой среде двенадцатиперстной кишки и тонкого кишечника не растворяется, и фермент не действует). В таких случаях длительно применяются препараты, угнетающие секрецию соляной кислоты слизистой желудка (антагонисты Н 2 -рецепторов или ингибиторы протонной помпы).
При хронической колонизации нижних дыхательных путей возбудителем Pseudomonas aeruginosa антибактериальная терапия приводит к клиническому улучшению и снижению степени микробной обсемененности, но не способна подавить чрезмерный иммунный ответ организма пациента.
Длительное применение глюкокортикостероидов в малых дозах может стабилизировать или даже улучшить функциональные и клинические показатели у пациентов с муковисцидозом.
Преднизолон - внутрь, 0,3-0,5 мг/кг/сут через день (постоянно).
Глюкокортикостероиды назначаются детям раннего возраста с затяжным течением бронхиолита и пациентам с рефрактерным бронхоспазмом, аллергическим бронхопульмонарным аспергиллезом, артритами, васкулитами. Длительное применение глюкокортикостероидов через день может замедлить развитие нарушений функции внешнего дыхания, но они не рекомендуются для ежедневного использования, так как велика вероятность развития осложнений при такой терапии. При использовании глюкокортикостероидов в виде ингаляций наблюдается меньшее количество побочных эффектов.
Больные, получающие лечение глюкокортикостероидами, должны проходить регулярные обследования для выявления нарушений углеводного обмена и оценки темпов роста.
Макролиды обладают не только антибактериальным действием, но и противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами.
Длительное применение препаратов этой группы замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у пациентов с муковисцидозом и назначается как дополнение к базисной терапии при хронической колонизации нижних дыхательных путей возбудителем Pseudomonas aeruginosa и низких показателях фукнции внешнего дыхания.
Ибупрофен . принимаемый в дозе, достаточной для достижения концентрации в плазме крови 50-100 мкг/мл, замедляет развитие нарушений функции внешнего дыхания у пациентов с муковисцидозом, особенно в возрасте 5-13 лет.
Всем пациентам показано проведение дренирования бронхиального дерева, диетотерапия, регулярная муколитическая терапия и лечебная физкультура (кроме ситуаций с тяжелым течением, не позволяющим выполнять физические упражнения). У пациентов с недостаточностью функции поджелудочной железы проводят лечение ферментными препаратами. Схема антибактериальной терапии зависит от выявленного возбудителя и стадии заболевания (обострение или профилактика).
- Азитромицин ( Азитрал . Зитролид . Сумазид, Сумамед ) - внутрь:
- 10мг/кг 1р/сут 3-5 суток (детям старше 6 мес.).
- 200мг/кг 1р/сут 3-5 суток (детям с массой тела 15-25 кг).
- 300мг/кг 1р/сут 3-5 суток (детям с массой тела 26-35 кг).
- 400мг/кг 1р/сут 3-5 суток (детям с массой тела 36-45 кг).
- 500мг/кг 1р/сут 14 суток (взрослым).
- Или амоксициллин (Флемокс, Солютаб) - внутрь:
- 50-100мг/кг 3-4р/сут 3-5 суток (детям).
- 1г 4р/сут 3-5 суток (взрослым).
- Или кларитромицин ( Клабакс . Клацид ) - внутрь:
- 7,5мг/кг 2р/сут 3-5 суток (детям с массой тела менее 8 кг).
- 62,5мг/кг 2р/сут 3-5 суток (детям 1-2 лет).
- 125мг/кг 2р/сут 3-5 суток (детям 3-6 лет).
- 187,5мг/кг 2р/сут 3-5 суток (детям 7-9 лет).
- 250мг/кг 2р/сут (детям старше 10 лет).
- 500мг/кг 2р/сут (взрослым).
- Или клиндамицин - внутрь:
- 20-30мг/кг 3-4р/сут 3-5 суток (детям).
- 600мг/кг 4р/сут (взрослым).
- Или ко-тримоксазол ( Бисептол . Септрин) - внутрь:
- 120мг/кг 2р/сут 3-5 суток (детям 6 нед. - 5 мес.).
- 240мг/кг 2р/сут 3-5 суток (детям 6 мес. - 5 лет).
- 480мг/кг 2р/сут 3-5 суток (детям 6-12 лет).
- 960мг/кг 2р/сут 3-5 суток (взрослым).
- Или оксациллин - внутрь:
- 100мг/кг 4р/сут 3-5 суток (детям).
- 2г 3-4р/сут 3-5 суток (взрослым).
- Или рифампицин - внутрь:
- 10-20мг/кг 1-2р/сут 3-5 суток (детям).
- 0,6-1,2г/кг 2-4р/сут 3-5 суток (взрослым).
- Или флуклоксациллин - внутрь:
- 50-100мг/кг 3-4р/сут 3-5 суток (детям).
- 1г/кг 4р/сут 3-5 суток (взрослым).
- Или фузидиевая кислота (Фузидин) - внутрь:
- 40-60мг/кг 3р/сут 3-5 суток (детям).
- 0,75г/кг 3р/сут 3-5 суток (взрослым).
- Или цефаклор ( Цеклор ) - внутрь:
- 250мг/кг 3р/сут (детям 1-7 лет).
- 500мг/кг 3р/сут (детям старше 7 лет и взрослым).
- Или цефиксим ( Супракс )- внутрь:
- 75мг/кг 1-2р/сут 3-5 суток (детям 6 мес. - 1 года).
- 100мг/кг 1-2р/сут 3-5 суток (детям 1-4 лет).
- 200мг/кг 1-2р/сут 3-5 суток (детям 5-10 лет).
- 300мг/кг 1-2р/сут 3-5 суток (детям 11-12 лет).
- 400мг/кг 1-2р/сут 3-5 суток (взрослым).
- Или эритромицин (Эомицин)- внутрь:
- 30-50мг/кг 2-4р/сут 3-5 суток (детям).
- 1,0г 2р/сут 3-5 суток (взрослым).
- Ванкомицин (Ванкоцин, Ванколед) - (Показанием к назначению Ванкомицина является обострение бронхолегочного процесса, обусловленное метициллино-резистентными штаммами Staphylococcus aureus) - в/в:
- 40мг/кг/сут 4 введения 14 суток (детям).
- 1г/кг/сут 2-4 введения 14 суток (взрослым).
- Или цефазолин ( Кефзол . Нацеф)- в/в или в/м:
- 50-100мг/кг/сут 3-4 введения 14 суток (детям).
- 4г/сут 4 введения 14 суток (взрослым).
- Или цефтриаксон (Терцеф)- в/в или в/м:
- 50-80мг/кг/сут 3-4 введения 14 суток (детям).
- 4г/сут 4 введения 14 суток (взрослым).
- Или цефуроксим ( Зинацеф )- в/в или в/м:
- 30-100мг/кг/сут 3-4 введения 14 суток (детям).
- 750мг/кг/сут 3-4 введения 14 суток (взрослым).
- Или флуклоксациллин - в/в:
- 100мг/кг/сут 3-4 введения 14 суток (детям).
- 1-2г/сут 4 введения 14 суток (взрослым).
Длительность курса антимикробной терапии составляет 14 суток. В соответствии с результатами исследований чувствительности возбудителя применяются такие препараты, как: азитромицин . амоксициллин . кларитромицин . ко-тримоксазол . цефакор, цефиксим .
Реже, при сохранении признаков обострения бронхолегочного процесса и повторном выявлении Haemophilius influenzae, рекомендуется курс антибактериальной терапии препаратами для внутривенного применения ( цефтриаксон . цефуроксим ).
Проводится при обострении бронхолегочного процесса, профилактическими курсами, у пациентов без признаков обострения бронхолегочного процесса при первых высевах из мокроты Pseudomonas aeruginosa, с целью предупреждения развития хронической инфекции, вызванной данным микроорганизмом; пациентам с хронической колонизацией нижних дыхательных путей Pseudomonas aeruginosa с целью предупреждения прогрессирования бронхолегочного процесса.
Предпочтение отдается антибактериальным препаратам, вводимым внутривенно.
Антибактериальные препараты, эффективные в отношении Pseudomonas aeruginosa:
- Азлоциллин (Секуропен)- в/в:
- 300мг/кг/сут 3-4 введения (детям).
- 15г/кг/сут 3-4 введения (взрослым).
- Или амикацин (Амикин) - в/в:
- 30-35мг/кг/сут 1 введение (детям).
- 350-450мг 2 введения (взрослым).
- Или гентамицин .
- В/в:
- 8-12мг/кг/сут 1 введение (детям).
- 10мг 1 введение (взрослым).
- В ингаляциях:
- 40мг 2р/сут (детям 5-10 лет).
- 160 мг 2р/сут (детям старше 10 лет и взрослым).
- В/в:
- Или колистин:
- В/в:
- 50000ЕД/кг/сут 3 введения (детям).
- 2000000ЕД 3 введения (взрослым).
- В ингаляциях:
- 500000ЕД 2 введения (детям до года).
- 1000000ЕД 2 введения (детям 1-10 лет).
- 2000000ЕД 2 введения (детям старше 10 лет и взрослым).
- В/в:
- Или меропенем ( Меронем ) - в/в:
- 60-120мг/кг/сут 3 введения (детям).
- 3-6г/сут 3 введения (взрослым).
- Или пиперациллин (Пициллин) - в/в:
- 200-300мг/кг/сут 3 введения (детям).
- 12-16г/сут 3 введения (взрослым).
- Или пиперациллин /тазобактам (Тазоцин) - в/в:
- 90мг/кг/сут 3 введения (детям).
- 2,25-4,5/сут 3 введения (взрослым).
- Или тобрамицин (Небицин):
- В/в:
- 8-12мг/кг/сут 1 введения (детям).
- 10мг 1 введения (взрослым).
- В ингаляциях:
- 40мг 2р/сут (детям до 5 лет).
- 80мг 2р/сут (детям до 5-10 лет).
- 160мг 2р/сут (детям до 10 лет и взрослым).
- В/в:
- Или цефепим (Максицеф) - в/в:
- 150мг/кг/сут 3 введения (детям).
- 6г/сут 3 введения (взрослым).
- Или цефтазидим (Вицеф):
- В/в:
- 150-300мг/кг/сут 2 введения (детям).
- 6-9г/сут 2 введения (взрослым).
- В ингаляциях:
- По 1-2г 2р/сут.
- В/в:
- Или ципрофлоксацин (Винтор, Ципробай ):
- Внутрь:
- 15-40мг/кг/сут 2 приема (детям).
- 1,5-2г/сут 2 приема (взрослым).
- В/в:
- 10мг/кг/сут 2 введения (детям).
- 400 мг 2 введения (взрослым).
- Внутрь:
Терапия проводится двумя противомикробными препаратами (для достижения клинического эффекта и снижения риска развития устойчивости возбудителя). Обычно это комбинация аминогликозидов с цефалоспоринами 3-4-го поколения. При применении аминогликозидов необходимо определять их уровень в крови (через 48 часов после начала приема), а при лечении этими препаратами в высоких дозах данный тест проводится 1-2 раза в неделю.
Благодаря таким курсам можно увеличить продолжительность жизни пациентов без повышения устойчивости микрофлоры к противомикробным препаратам. Показанием к проведению этих курсов является прогрессирующее ухудшение показателей (каждые 3 месяца) ФВД.
Часто антибактериальная терапия проводится амбулаторно. Преимуществами лечения в амбулаторных условиях являются:
- Отсутствие риска перекрестного инфицирования и суперинфекции.
- Устранение психологических проблем, связанных с госпитализацией.
- Экономическая целесообразность.
При выборе в пользу амбулаторного лечения ориентируются на состояние ребенка, место жительства семьи, возможности родителей для проведения терапии на дому (доступность специализированной медицинской помощи), уровень образования родителей.
- Антибактериальная терапия проводится курсами по 2 недели, каждые 3 мес.; препараты вводятся внутривенно.
- Применяются 2 противомикробных препарата, которые выбираются с учетом чувствительности возбудителя.
- Ингаляционные антибактериальные препараты применяются постоянно.
- При частых обострениях бронхолегочного процесса продолжительность курсов в/в антибактериальной терапии увеличивается до 3 недель, и/или сокращаются интервалы между курсами, и/или между курсами применяется ципрофлоксацин .
При первом обнаружении в мокроте Pseudomonas aeruginosa можно снизить частоту перехода непостоянного носительства в хроническую колонизацию с 58 до 14% и в 80% случаев санировать мокроту от Pseudomonas aeruginosa.
- При первом высеве в мокроте Pseudomonas aeruginosa применяются:
- Колистипин - в ингаляциях 1000000ЕД 2р/сут 3 недели.
- Ципрофлоксацин - внутрь, 25-50мг/кг/сут 2 приема 3 недели.
- При втором высеве в мокроте Pseudomonas aeruginosa применяются:
- Колистипин - в ингаляциях 2000000ЕД 3р/сут 3 недели.
- Ципрофлоксацин - внутрь, 25-50мг/кг/сут 2 приема 3 недели.
- При третьем высеве в мокроте Pseudomonas aeruginosa применяются:
- Колистипин - в ингаляциях 2000000ЕД 3р/сут 12 недель.
- Ципрофлоксацин - внутрь, 25-50мг/кг/сут 2 приема 12 недель.
- При новом в мокроте Pseudomonas aeruginosa (после отрицательных результатов в течение нескольких месяцев) у пациентов, которые ранее получали курсы в/в антибактериальной терапии, применяются:
- Колистипин - в ингаляциях 2000000ЕД 3р/сут 3 недели.
- Ципрофлоксацин - внутрь, 25-50мг/кг/сут 2 приема 3 недели.
- Доксициклин ( Вибрамицин . Доксал) - внутрь 100-200мг 1р/сут 14 суток (детям старше 12 лет и взрослым).
- Или ко-тримоксазол ( Бисептол . Септрин) - внутрь:
- 120мг 2р/сут 14 суток (детям 6 нед.-5 мес.).
- 240мг 2р/сут 14 суток (детям 6 мес.-5 лет).
- 480мг 2р/сут 14 суток (детям 6-12 лет).
- 960мг 2р/сут 14 суток (взрослым).
- Или хлорамфеникол - внутрь 25мг/кг 4р/сут 14 суток.
- Или цефтазидим - ингаляции 1-2г 2р/сут 14 суток.
Рекомендуется комбинация из 2-3 антибиотиков (фторхинолоны, цефалоспорины 3-4 поколения, карбопенемы, хлорамфеникол).
Ципрофлоксацин - в/в:- 10мг/кг/сут 2 введения (детям).
- 400мг 2 введения 14 суток (взрослым).
- Или меропенем - в/в:
- 60-120мг/кг/сут 3 введения (детям).
- 3-6г/сут 3 введения 14 суток (взрослым).
- Или хлорамфеникол - внутрь 25мг/кг 4р/сут 14 суток.
Больным с мекониальным илеусом, не осложненным перфорацией стенки толстой кишки, назначаются контрастные клизмы с высокоосмолярным раствором. Раствор должен достигать подвздошной кишки и стимулировать выделение жидкости и оставшегося мекония в просвет толстого кишечника. Эти процедуры необходимо сочетать с внутривенным введением большого количества жидкости. Контрастные клизмы проводятся в условиях стационара.
В большинстве случаев новорожденным с мекониевым илеусом проводится хирургическая терапия. Из проксимальных и дистальных отделов кишечника вымываются остатки мекония. С этой целью в ходе операции накладывается двойная энтеростома или энтеро-энтеростома, которые закрываются по мере обеспечения устойчивого пассажа каловых масс. Гангренозные или поврежденные участки кишки резецируются.
При нетяжелом течении применяются лактулоза или ацетилистеин.
- Ацетилцистеин ( АЦЦ . Флуимуцил ) - внутрь:
- 200-600мг 3р/сут (до устранения симптомов).
- Или лактулоза - внутрь:
- По 2,5мл 2р/сут до устранения симптомов (детям до года).
- По 5мл 2р/сут до устранения симптомов (детям до 1-5 лет).
- По 10мл 2р/сут до устранения симптомов (детям 6-12 лет).
При тяжелом состоянии лечение проводится в условиях стационара под контролем электролитного и водного баланса. Необходимо наблюдение хирурга. Вводятся большие количества электролитных растворов, которые применяются для очищения кишечника перед операциями или исследованиями с рентгеноконтрастными веществами.
Назначаются высокоосмолярные клизмы, содержащие: ацетилцистеин - 20% раствор, 20-50 мл; натрия хлорид 50 мл 2р/сут.
Для полного очищения кишечника от фекальных масс требуется несколько дней. Хирургическое вмешательство производится в случаях необратимой деструкции. В дальнейшем корректируются дозы панкреатических ферментов. При необходимости можно использовать пероральные слабительные.
У пациентов с муковисцидозом, помимо обструкции дистального отдела тонкого кишечника, наблюдаются инвагинация кишки, аппендицит и болезнь Крона .
Эффективных способов лечения, способных предотвратить прогрессирование патологического процесса в печени у больных муковисцидозом, не существует.
При начальных клинико-лабораторных признаках поражения печени назначается урсодеоксихолевая кислота . внутрь перед сном 15-30мг/кг/сут. Лечение проводится в течение 6-15 мес. или пожизненно.
Если имеется задержка гепатотоксичных желчных кислот, то применяется урсодеоксихолевая кислота с целью замены этих кислот на нетоксичные соединения.
При повышении продукции свободных радикалов и усилении процессов перекисного окисления липидов необходимо проводить терапию, направленную на увеличение антиоксидазной активности. С этой целью назначаются: бета-каротин, витамин Е . урсодеоксихолевая кислота.
Если у пациента наблюдается выраженный стеатоз, то проводится коррекция панкреатической недостаточности и дефицита массы тела. Для этого назначаются панкреатические ферменты и диета с высоким содержанием калорийных продуктов.
При мультилобулярном билиарном циррозе важно предотвратить развитие синдрома портальной гипертензии . Для профилактики этого осложнения назначается урсодеоксихолевая кислота ; проводятся паллиативные операции разобщения, шунтирующие хирургические вмешательства; склерозирование вен (лигирование) пищевода.
При имеющейся портальной гипертензии на фоне цирроза печени для профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода проводятся такие методы лечения, как: склерозирование или лигирование вен пищевода, портосистемное шунтирование с последующей трансплантацией печени. Пациентам с печеночной недостаточностью целесообразно производить пересадку печени.
Пациентам с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью рекомендуется дробное питание (5-6 раз в день); необходимо отказаться от приема пищи перед сном; после приема пищи не следует лежать в течение 1,5 часов. Таким больным лучше не носить тесную одежду и тугих поясов; спать нужно с приподнятым (не менее чем на 15 см) головным концом кровати. Пациентам с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью необходимо ограничивать прием препаратов, снижающих моторику пищевода и тонус нижнего пищеводного сфинктера (пролонгированные нитраты. антагонисты кальция. теофиллин . сальбутамол ), а также лекарственных средств, повреждающих слизистую пищевода ( аспирин . нестероидные противовоспалительные препараты).
При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (в тяжелых случаях заболевания) следует отказаться от проведения постурального дренажа бронхиального дерева. Применяются стандартные дозы антагонистов Н 2 -рецепторов или блокаторов протонной помпы: ранитидина (Зантин, Ранисан ), омепразола ( Омез . Лосек ).
При пневмотораксе проводится дренирование плевральной полости и активная аспирация воздуха с помощью дренажной трубки, введенной в полость плевры с помощью троакара. Открытая торакостомия или торакоскопия с резекцией плевральных спаек и скарификация (абразия) плевры губкой эффективны при рецидивирующем пневмотораксе.
Небольшое кровотечение (25-30мл/сут), наблюдаемое у пациентов с бронхоэктазами, не приводит к развитию тяжелых осложнений. Если регистрируются эпизодические обильные (более 250 мл) кровотечения вследствие разрыва варикозно-расширенных коллатеральных бронхиальных кровеносных сосудов, то больному оказывают неотложную помощь: эмболизацию и окклюзию поврежденного сосуда. В случае неэффективности этих мероприятий, проводится хирургическая терапия с наложением лигатуры и иссечением пораженного сегмента или доли легкого.
Больные муковисцидозом, осложненным сахарным диабетом, должны наблюдаться у эндокринолога и получать инсулинотерапию.
Для уменьшения контактов с плесневым грибом Aspergillus fumigatus пациентам не следует находиться в сырых помещениях с налетами плесени на стенах; необходимо отказаться от употребления пищи, содержащей плесень.
Для лечения применяются глюкокортикостероиды: преднизолон внутрь 0.5-1мг/кг/сут в течение 2-3 недель.
При эффективности проводимой терапии у больного отмечается регресс клинических симптомов: купируется астматический синдром, уменьшается количество жалоб со стороны дыхательной системы, улучшаются показатели ФВД, отмечается положительная динамика на рентгенограммах грудной клетки. В этом случае назначается преднизолон внутрь 0,5-1мг/кг/сут, через сутки, в течение 2-3 мес.
Если клиническая симптоматика сохраняется и уровень общего IgE повышен, то преднизолон применяется внутрь 2мг/кг/сут в течение 1-2 недель. После снижения уровня IgE доза преднизолона уменьшается на 5-10 мг в неделю до полной отмены в течение последующих 8-12 недель.
При частых рецидивах аллергического бронхолегочного аспергиллеза может применяться интраконазол (в сочетании с глюкокортикостероидами): внутрь по 100-200 мг 2р/сут в течение 4 месяцев.
Антибактериальная терапия отменяется при стихании обострения инфекционного процесса в нижних дыхательных путях. При этом нормализуются основные показатели состояния дыхательной системы: параметры ФВД, характер и количество отделяемой мокроты.
Эффективность этой терапии оценивается по клиническим (нормализация частоты и характера стула) и лабораторным (исчезновение стеатореи и креатореи в копрограмме . нормализация концентрации триглицеридов в липидограмме кала) показателям.
Пациенты с муковисцидозом должны находиться под диспансерным наблюдением.
Перечень исследований, которые необходимо проводить 1 раз в 3 месяца:
- Антропометрия (измерение роста, массы тела, определение дефицита массы тела).
- Общий анализ мочи .
- Копрологическое исследование .
- Клинический анализ крови (дополнительно проводится при признаках обострения бронхолегочного процесса).
- Посев мокроты (при невозможности сбора мокроты - мазок с задней стенки глотки) на микрофлору и чувствительность к антибиотикам (дополнительно проводится при признаках обострения бронхолегочного процесса).
- Исследование ФВД (дополнительно проводится при признаках обострения бронхолегочного процесса).
- Определение уровня S а O 2 (дополнительно проводится при признаках обострения бронхолегочного процесса).
Обязательное ежегодное обследование:
- Биохимическое исследование крови (активность печеночных ферментов, общий белок . электролиты, глюкоза ).
- Рентгенография органов грудной клетки в прямой и правой боковой проекциях.
- Ультразвуковое исследование органов брюшной полости.
- ЭКГ.
- Фиброэзофагогастродуоденоскопия.
- Консультация оториноларинголога.
- Тест на толерантность к глюкозе .
- Родители больных детей и взрослые пациенты должны быть информированы о муковисцидозе и о возможном риске рождения у них ребенка с данной патологией.
- Родители больных детей и взрослые пациенты должны владеть методиками дренирования дыхательных путей.
- Родители больных детей и взрослые пациенты должны уметь обращаться с устройствами для проведения ингаляций.
- Родителей больных детей и взрослых пациентов информируют, в каких случаях необходимо обращаться за помощью к врачам специализированных медицинских центров (например, при острых и тяжелых обострениях бронхолегочной патологии).
- Родителей пациентов информируют о том, как можно корригировать дозы панкреатических ферментов.
- Проводится консультирование семей, в которых есть больные муковисцидозом, врачами-генетиками.
Прогноз
Основными причинами смертности пациентов с муковисцидозом (в 90% случаев) являются бронхоэктазы и ХОБЛ.
Бесплодие наблюдается у 98% мужчин с муковисцидозом из-за пороков развития семявыносящего протока или в результате других причин обструктивной азооспермии. У женщин бесплодие развивается вторично, вследствие повышения вязкости цервикального секрета. В некоторых случаях наблюдается доношенная беременность, хотя при этом высок риск преждевременных родов и развития осложнений у матери.
Характер течения муковисцидоза определяется степенью выраженности бронхолегочного процесса. Декомпенсация заболевания возникает вследствие развития дыхательной недостаточности у пациентов с легочным сердцем (cor pulmonale).
За последние 5 лет прогноз заболевания улучшился за счет повышения эффективности терапии, которая проводится до развития необратимых осложнений со стороны органов дыхания.
В США медиана выживаемости пациентов с муковисцидозом составляет 35 лет. Показатели долгосрочной выживаемости выше у больных без ферментативной недостаточности поджелудочной железы. Другими факторами, ухудшающими прогноз заболевания, являются:
- Женский пол.
- Курение.
- Ранняя колонизация дыхательных путей возбудителем Pseudomonas aeruginosa.
- Манифестация муковисцидоза с появления бронхолегочной симптоматики.
- Развитие гиперреактивности бронхов.
- Снижение уровня ОФВ 1 .
Профилактика
Семейным парам, заинтересованным в рождении здорового ребенка, на этапе планирования беременности, предлагается проведение ДНК-диагностики муковисцидоза и затем консультация врача-генетика для оценки результатов пренатального генетического тестирования членов семьи.
При возникновении каждой новой беременности родители должны не позднее 8 недели обратиться в центр дородовой диагностики, где выполняется генетическая (на 8-12 неделях), или биохимическая (на 18-20 неделях) диагностика муковисцидоза у плода. Отрицательные тесты позволяют гарантировать рождение здорового ребенка в 96-100% случаев.
О компании
Наши услуги
Ваши покупки
Всё при диабете
Красота и здоровье
Бренды и производители
- Дренирование бронхов
