Антибактериальная терапия при туберкулезе легких - Медицинский порталМедицинский портал

Опубликовано в рубрике Антибактериальная терапия | Октябрь 29th, 2014

Антибактериальная терапияпри туберкулезе легких

Туберкулез – хроническое инфекционное гранулематозное заболевание, которое вызывается микобактериями туберкулеза (МБТ), характеризующееся многообразием клинических форм, сложным иммунопатогенезом, а также склонностью к возникновению рецидивов.

В последние годы во всем мире наблюдается подъем заболеваемости туберкулезом. Согласно данным ВОЗ треть населения планеты инфицирована микобактериями туберкулеза, ежегодно в мире выявляется около 8 млн больных с различными клиническими формами туберкулеза, умирает 1,5 млн. человек, причиной смерти которых являются активные формы туберкулезной инфекции. Ухудшение эпидемической обстановки по туберкулезу легких связано в первую очередь с ростом остропрогрессирующих форм туберкулеза с распространенным поражением легочной ткани, ростом смертности, преобладанием в морфологическом спектре туберкулезного воспаления экссудативных реакций с выраженным казеозным компонентом, наличием выраженного вторичного иммунодефицита, повышением патогенетической значимости экзогенной инфекции.

Возбудителем туберкулеза у человека наиболее часто (92%) являются Mycobacterium tuberculosis человеческого вида, относящиеся к роду Mycobacterium, семейству Actinomycetalis. Известны и другие виды микобактерий туберкулеза, которые мало патогенны для человека или практически непатогенны (M.bovis, M. avium, M.microti). МБТ представляют собой прямые или незначительно изогнутые палочки длиной 1-10 (чаще 1-4) мкм, шириной 0,2-0,6 мкм, толщиной от 0,3 до 0,5 мкм со слегка закругленными концами, лежащие по одной или несколько, параллельно либо скоплениями, а при окраске препарата по Цилю-Нильсену МБТ имеют розово-красный цвет, при люминесцентной микроскопии – золотистую окраску. Многие особенности возбудителя связаны с его строением. Так, в клеточной стенке выделяют три слоя: поверхностный (микрокапсула), состоящий из полисахаридов, который обеспечивает устойчивость МБТ к неблагоприятным внешним воздействиям. Вирулентность возбудителя обусловлена наличием в клеточной стенке корд-фактора, который разрушает митохондрии клеток инфицированного организма, нарушая при этом процессы фосфорилирования и функцию дыхания.

Морфологические особенности, размеры бактериальных клеток значительно варьируют и определяются возрастом клеток, условиями существования, составом питательной среды. МБТ не образуют капсул, конидий, эндоспор, неподвижны. Одной из важнейших особенностей M.tuberculosis является образование L- форм с ослабленной вирулентностью под действием различных факторов (чаще длительная химиотерапия), которые могут продолжительное время персистировать в организме и при определенных условиях реверсировать в вирулентные формы (Дорожкова И.Р. 1974; Хоменко А.Г. и др. 1980). Это обусловливает склонность к возникновению латентных форм, периодические рецидивы туберкулезной инфекции. Кроме того, особенностями микобактерий являются: медленный рост на питательных средах при определенных условиях (аэробы, рН – 6,8-7,2. t° – 37-38° С), изменчивость (морфологическая, тинкториальная, биологическая, культуральная), лимфотропность, кислото-, спирто-, щелочеустойчивость, устойчивость к факторам окружающей среды, способность очень быстрого формирования лекарственной устойчивости возбудителя. Например, в процессе неадекватной химиотерапии наиболее быстро резистентность развивается к препаратам, хорошо проникающим через клеточные мембраны и тесно контактирующим с возбудителем. К таким препаратам, как рифампицин, изониазид, стрептомицин, канамицин резистентность M.tuberculosis может развиться уже в первые месяцы химиотерапии. К другим препаратам устойчивость развивается медленнее и реже.

В большинстве случаев (90-95%) туберкулез поражает органы дыхания, однако это не исключает поражение других органов и систем (костно-суставной, нервной и др.). Различают 4 пути передачи туберкулезной инфекции: аэрогенный, алиментарный, контактный, трансплацентарный (внутриутробный). Наиболее частый путь заражения – аэрогенный с 2 типами передачи инфекции (воздушно-капельный и пылевой).

Различают первичный и вторичный туберкулез. Первичный туберкулез возникает в ранее неинфицированном организме, вторичный развивается у инфицированных или переболевших туберкулезом людей в результате активации эндогенной или экзогенной реинфекции.

Первичные формы туберкулеза (туберкулезная интоксикация, первичный туберкулезный комплекс, туберкулез внутригрудных лимфатических узлов) развивается преимущественно у детей и подростков на фоне появления виража туберкулиновой пробы, характеризуется гиперчувствительностью организма к туберкулезному антигену, преимущественным поражением лимфатической системы (чаще внутригрудные лимфоузлы), благоприятным течением и исходом с образованием кальцинатов в очагах первичной инфекции (очаги Гона).

Вторичный туберкулез развивается в давно инфицированном организме или у переболевших туберкулезом лиц преимущественно пожилого и зрелого возраста, характеризуется неблагоприятным, прогрессирующим течением с поражением легочной ткани в виде очагов, фокусов инфильтрации, полостных образований и распространенных затенений, ограниченного или распространенного характера с поражением одного или обоих легких.

В основу клинической классификации туберкулеза положены морфологические, патогенетические, клинико-рентгенологические признаки клинических форм с учетом протяженности и локализации, фазы процесса, наличия или отсутствия бактериовыделения, осложнений и остаточных изменений после излеченного туберкулеза (табл. 35). Общими признаками туберкулеза являются: хроническое течение, наличие латентных форм туберкулеза, полиморфизм клинический проявлений, многообразие клинических вариантов течения, наклонность к внутриклеточному расположению возбудителя туберкулеза. Необходимо отметить, что среди клинических форм вторичного туберкулеза наиболее распространенными, прогрессирующими и неблагоприятными для больного в прогностическом отношении являются милиарный, диссеминированный туберкулез легких, казеозная пневмония, туберкулезный менингит.

С учетом эпидемических сведений, анамнестических данных, результатов клинического обследования выделяют 4 основных группы или клинические категории больных туберкулезом (табл. 36).

В регионах с высокой распространенностью туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (устойчивость М.tuberculosis к комбинации изониазида и рифампицина при наличии или отсутствии устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам) целесообразно выделить категорию больных с эмпирической лекарственной устойчивостью, с целью проведения таким больным противотуберкулезной терапии по схемам, включающим резервные противотуберкулезные препараты уже на первом этапе лечения до получения результатов фенотипирования. В последующем проводится коррекция схемы лечения в зависимости от индивидуального фенотипа устойчивости возбудителя.

К категории с эмпирической лекарственной устойчивостью необходимо относить:

  1. Больных, имеющих в анамнезе контакт с больным открытой формой туберкулеза с выделением лекарственно-резистентных МБТ;
  2. Больных, заболевших туберкулезом в тюрьме или СИЗО, а также при наличии сведений о пребывании пациента в тюрьме или СИЗО;
  3. Больных ранее лечившихся противотуберкулезными препаратами;
  4. Больных с остропрогрессирующими формами туберкулеза органов дыхания;
  5. Больные, прервавшие противотуберкулезное лечение.

Часто разнообразие клинико – рентгенологических проявлений туберкулеза легких обусловливает установление неверного первоначального диагноза. Трудности диагностики туберкулеза состоят в том, что большинство признаков, характерных для туберкулезной инфекции, являются косвенными. Лишь обнаружение при гистологическом исследовании в биоптате специфических элементов туберкулезной гранулемы (казеозного некроза, эпителиоидных и гигантских клеток Пирогова-Лангханса), а также обнаружение в мокроте или другом патологическом материале МБТ бактериоскопическим или бактериологическим методом являются достоверными признаками туберкулеза. Решающим в диагностике туберкулеза легких является выявление МБТ и обнаружение специфических морфологических признаков при гистологическом исследовании биоптата (рис. 3).

Как и при большинстве инфекционных болезней человека при туберкулезе органов дыхания большое значение имеет раннее начало химиотерапии после установления диагноза в противотуберкулезном учреждении. Химиотерапия представляет собой основной компонент лечения туберкулеза и заключается в применении противотуберкулезных препаратов, оказывающий бактериостатический или бактерицидный эффект.

Эфективное лечение позволяет добиваться ликвидации клинических и лабораторных признаков туберкулезного воспаления, стойкого прекращения бактериовыделения, регрессии рентгенологических проявлений туберкулеза, восстановления функциональных возможностей и трудоспособности у пациентов. У некоторых категорий больных туберкулезом (тяжелые распространенные хронические формы) проводимое лечение имеет направленность в основном на улучшение общего состояния, прекращение или уменьшение бактериовыделения, продление жизни больного и сохранения частичной трудоспособности. Необходимо отметить, что при лечении больных туберкулезом необходимо придерживаться стандартам, которые представляют схемы лечения определенных групп больных с учетом формы и фазы туберкулезного процесса.

Изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин

Впервые выявленные больные туберкулезом. Больные с рецидивами заболевания

Резервные препараты (противотуберкулезные препараты “второй линии”)

С доказанной клинической эффективностью: протионамид, этионамид, канамицин, амикацин, капреомицин, циклосерин, флоримицин, тиоацетазон, парааминосалициловая кислота (ПАСК), фторхинолоны (офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин).

С потенциальной антимикобактериальной активностью: клофазимин, макролидные антибиотики (в наибольшей степени – кларитромицин), амоксациллин с клавулановой кислотой (или сульбактамом).

Больные хроническими формами туберкулеза.

Неэффективно леченные больные с наличием множественной лекарственной устойчивости к основным препаратам

Bсe остальные препараты резервного ряда оказывают на МБТ только бактериостатическое действие. Противотуберкулезные препараты неодинаково влияют на внутриклеточно и внеклеточно расположенные МБТ. На внеклеточно, активно размножающиеся МБТ при прогрессировании ту6еркулезного процесса выраженное антибактериальное действие оказывают практически все ПТП. На внутриклеточно расположенные МБТ, находящиеся в состоянии персистирования оказывают бактерицидное действие изониазид, микобутин, рифампицин. Стрептомицин проявляет свою бактерицидную активность только в отношении быстро размножающихся внеклеточных МБТ, а пиразинамид оказывает бактерицидное действие, главным образом, на персистирующие микобактерии и максимальный эффект препарата проявляется в кислой среде.

Химиотерапия при туберкулезе должна быть комбинированной (полихимиотерапия), включать эффективную комбинацию для больных I, II и III клинических категорий 3-5 основных противотуберкулезных препаратов в интенсивную фазу химиотерапии и 2-3 противотуберкулезных препаратов – в фазу продолжения лечения. Для больных IV клинической категории режим химиотерапии предполагает использование 5 (в интенсивную фазу) и трех противотуберкулезных препаратов (в фазу продолжения), в том числе включая резервные препараты. В основе режима специфической полихимиотерапии лежит назначение противотуберкулезных препаратов в зависимости от состояния бактериальной популяции.

Характеристика основных противотуберкулезных препаратов

Название ПТП, межд. сокращ. синонимы

Поражение слухового нерва, ослабление слуха, гиперчувствит.

Контроль функции почек и остроты слуха, отмена препарата в случае развития токсической реакции.

Популяция МБТ, персистирующая в организме больного, неоднородна и включает: 1) внеклеточную субпопуляцию (находится в стенке каверны) с наиболее высокой метаболической активностью, скоростью роста, очень высокочувствительную к изониазиду; 2) внутриклеточную (находится в макрофагах) с высокой активностью и скоростью роста, высокочувствительную к пиразинамиду; 3) полудремлющую (в казеозном некрозе) с умеренной активностью и скоростью роста, высокочувствительную к рифампицину; 4) латентную (преимущественно в каверне) с низкой метаболической активностью, умеренной скоростью роста, резистентную к действию противотуберкулезных препаратов.

Использование современных схем полихимиотерапии с учетом состояния бактериальной популяции позволяет создать в очаге воспаления у больных туберкулезом бактерицидную концентрацию наиболее активных антибактериальных препаратов, действующих на вне – и внутриклеточно расположенные популяции МБТ, а также на активно размножающиеся и покоящиеся популяции.

Существуют стандартные режимы химиотерапии, которые используются при лекарственно-чувствительных формах туберкулеза, а также до получения результатов чувствительности возбудителя заболевания к антибактериальным препаратам (табл. 40). При выявлении лекарственной устойчивости возбудителя, сочетании туберкулеза с другими заболеваниями изменяются стандартные схемы химиотерапии, в которые включаются резервные препараты.

Как правило, противотуберкулезные препараты принимаются 1 раз в сутки. Двукратный прием препарата используется при плохой переносимости однократно принимаемой суточной дозы. Только изониазид и фторхинолоновые антибиотики рекомендуется принимать 2 раза в сутки. Необходимо отметить, что фармакологическая активность противотуберкулезных препаратов зависит от приема пищи, их лучше принимать натощак, что увеличивает эффективность максимального лечебного действия. При плохой переносимости препаратов допускается прием изониазида, пиразинамида, протионамида, ПАСК, тиоацетазона через 30-60 мин после еды.

Характеристика резервных противотуберкулезных препаратов

Название ПТП, межд. сокращ. синонимы

Назначают больным I категории:

– туберкулез любой локализации с выделением кислотоустойчивых бактерий, обнаруженных при микроскопии мокроты или иного диагностического материала;

– распространенный туберкулез легких (поражение более 2 сегментов), внутригрудных лимфатических узлов (поражение более 2 групп лимфатических узлов), плевры (обширный экссудативный или двусторонний плеврит), верхних дыхательных путей, трахеи, бронхов даже при отрицательных результатах микроскопии мокроты;

– с тяжелыми формами внелегочного туберкулеза (менингит, осложненный туберкулез позвоночника, осложненный туберкулез костей и суставов, распространенный и/или осложненный туберкулез мочеполовой системы, распространенный и/или осложненный туберкулез женских гениталий, распространенный и/или осложненный абдоминальный туберкулез, осложненный туберкулезный перикардит, туберкулез надпочечников с гормональной недостаточностью);

– с сочетанием активного внелегочного туберкулеза любой локализации и туберкулеза органов дыхания любой активности.

2 H R Z E S + 1 H R Z E

Назначают больным II категории (при отсутствии у больного лекарственной устойчивости к основным ПТП). Ко второй клинической категории относят больных с обострением и рецидивом туберкулеза любой локализации; с туберкулезом любой локализации при возобновлении лечения после перерыва длительностью 2 месяца и более при отсутствии микробиологических и клинико-рентгенологических признаков прогрессирования процесса.

Окончание таблицы 40

Примечание: И – изониазид, Р – рифампицин (микобутин), П – пиразинамид, Э – этамбутол, С – стрептомицин, Пр – протионамид, А – амикацин, О – офлоксацин (ломефлоксацин), И3 Р3 П3 и т.д. означает прием через день.

У большинства больных 2-й категории выявляется полирезистентность микобактерий туберкулеза. Это представляет особые трудности при подборе больным химиопрепаратов. Поэтому данной группе больных целесообразно назначать до 5 химиопрепаратов: изониазид+рифампицин+пиразинамид+этамбутол+стрептомицин или канамицин (табл. 42). После 2 месяцев лечения отменяется стрептомицин или канамицин и лечение продолжается 4 препаратами в течение 1 месяца. Если после 3-х месяцев лечения микобактерии по-прежнему обнаруживаются в мазках мокроты, то химиотерапию под контролем медицинских работников (в стационарных либо в санаторных условиях) продолжают до получения отрицательных результатов микроскопии или до перевода больных в категорию больных хроническими формами туберкулеза. Продолжительность 1-го этапа лечения составляет 3 месяца, продолжительность 2-го этапа лечения – до 5 месяцев. В режим химиотерапии 2-го этапа лечения входят следующие препараты: изониазид+рифампицин+этамбутол интермиттирующим методом (3 раза в неделю).

Больным 3-й категории с малыми, ограниченными по своей протяженности формами заболевания /очаговый, инфильтративный туберкулез легких, бронхоаденит, междолевой, костальный плевриты, туберкулез бронхов/, без деструкции, с обнаружением или без обнаружения микобактерий туберкулеза на 1-м этапе лечения проводится полихимиотерапия, включающая 3 ПТП: изониазид+рифампицин+пиразинамид или стрептомицин в течение 2-х месяцев, затем пиразинамид или стрептомицин отменяются, лечение продолжается 2-мя препаратами /изониазид+рифампицин/ ежедневно или 3 раза в неделю еще 2 или 6 месяцев в зависимости от схемы лечения. При приеме изониазида+рифампицина 3 раза в неделю продолженный курс лечения составляет 2 месяца, а при приеме изониазида+тиоацетазона или этамбутола – 6 месяцев. В таких случаях продолжительность основного курса химиотерапии составляет 4-8 месяцев.

Схемы химиотерапии при устойчивости МБТ к ПТП

Примечание: И – изониазид, Р – рифампицин, М – микобутин, П – пиразинамид, Э – этамбутол, С – стрептомицин, Пр – протионамид (этионамид), А – амикацин (канамицин), О – офлоксацин (ломефлоксацин), Т – тиоацетазон. В скобках указаны альтернативные препараты.

Лечение впервые выявленных лиц без убедительных клинико-рентгенологических признаков активности процесса в легких должно осуществляться на 1-ом этапе в течение 2-х месяцев в дневных стационарах либо в санаторных условиях тремя противотуберкулезными препаратами (изониазид, рифампицин, пиразинамид или стрептомицин), как правило, после предварительного стационарного комплексного исследования. Если под влиянием проводимой химиотерапии наблюдается положительная клинико – рентгенологическая динамика, лечение продолжается ежедневно или три раза в неделю в амбулаторных условиях двумя препаратами (изониазид+рифампицин или пиразинамид) еще 2 месяца и процесс расценивается как активный. При отсутствии динамики через 2 месяца лечения процесс в легких рассматривается как неактивный, химиотерапия прекращается и больной переводится в 3 группу диспансерного наблюдения.

Лечение больных 4-й категории с хроническими формами туберкулеза рекомендуется проводить по индивидуальным схемам с учетом лекарственной чувствительности МБТ. Эти больные являются постоянными бактериовыделителями лекарственно-устойчивых МБТ. В режимы полихимиотерапии данной категории больных включают противотуберкулезные препараты второй линии (офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин), особенно при осложнении туберкулезного процесса бактериальной инфекцией. Продолжительность химиотерапии определяется результатами исследования мокроты бактериоскопическим методом и составляет до 9 месяцев. Одним из условий успешной химиотерапии является постоянный строгий контроль за приемом ПТП, своевременная коррекция схем лечения. Оценка эффективности полихимиотерапии проводится по результатам клинического обследования, бактериоскопического и бактериологического исследования мокроты на БК, нормализации показателей лабораторного и рентгенологического исследования (рассасывание воспалительной реакции, очагов диссеминации, закрытие полостей распада).

Отрицательный патоморфоз туберкулеза, рост полирезистентности МБТ, нарастание массивности бактериовыделения привели к значительному снижению эффективности лечения больных. В современных условиях схемы химиотерапии определяются:

  1. Индивидуализированным подходом к выбору ПТП в зависимости от особенностей фармакокинетики, с учетом характера туберкулезного процесса, наличия лекарственной устойчивости МБТ;
  2. Использованием новых резервных ПТП, действующих на лекарственноустойчивые МБТ, неспецифическую вторичную флору (микобутин, фторхинолоны, в том числе левофлоксацин);
  3. Применение эффективных режимов химиотерапии, позволяющих увеличить концентрацию ПТП в зоне специфического процесса. Данные режимы полихимиотерапии составляются с учетом типа ацетилирования изониазида (медленные и быстрые ацетиляторы), фармакокинетических особенностей ПТП (табл. 43, 44, 45). Предлагаемые режимы химиотерапии используются у впервые выявленных больных с деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением, у впервые выявленных больных с деструктивным туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью возбудителя, а также у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с сопутствующей неспецифической патологией дыхательных путей.

Схемы химиотерапии больных с распространенными формами туберкулеза легких

(«медленные инактиваторы») (Г.Б.Соколова,1998)

При лечении больных с впервые выявленными распространенными формами туберкулеза легких при наличии сопутствующих неспецифических заболеваний органов дыхания (табл. 46 ), показано применение препаратов фторхинолонового ряда (ломефлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина). В то же время у больных туберкулезом легких с сопутствующей патологией наиболее часто режимы полихимиотерапии нуждаются в коррекции.

Можно выделить следующие особенности:

– парентеральное назначение изониазида у больных с хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка, двенадцатиперстной кишки вследствие нарушения всасываемости;

– одновременный прием с пиразинамидом, протионамидом, этионамидом раствора соляной кислоты с пепсином при пониженной кислотности желудочного сока, ахилии;

– при язвенной болезни желудка, гастрите не следует назначать тионамиды в следствие возможного обострения данных заболеваний;

– при патологии печени доза изониазида при парентеральном введении не должна превышать 5 мг/кг под контролем печеночных ферментов, при выраженном нарушении функции печени парентеральное введение противопоказано;

– при нарушении функции почек доза фторхинолонов не выше 400 мг в сутки, доза изониазида составляет 5-7 мг/кг в сутки 2-3 раза в неделю, доза пиразинамида и этамбутола 15 мг/кг 2-3 раза в неделю,

– при нарушении функции почек больным пожилого и старческого возраста доза пиразинамида и этамбутола 15мг/кг в сутки, при приеме препаратов 2-3 раза в неделю.

Схемы химиотерапии больных с распространенными формами туберкулеза легких

(«быстрые инактиваторы») (Г.Б.Соколова,1998)

Для профилактики гепатотоксических реакций рекомендуется у медленных ацетиляторов увеличить интервал между приемом рифампицина и изониазида до 6 часов, назначение гепатопротекторов.

Не рекомендуется назначать рифампицин больным туберкулезом и злокачественными новообразованиями, а так же оперированными по поводу новообразований, поскольку рифампицин резко усиливает метастазирование экспериментальных опухолей у животных. Оптимизация химиотерапии туберкулеза предусматривает адекватное назначение патогенетического лечения, применение в показанных случаях методов местного воздействия, коллапсотерапии и хирургических методов лечения.

Индивидуализированные режимы химиотерапии с включением новых ПТП, фторхинолонов позволяют у подавляющего большинства больных туберкулезом значительно повысить эффективность и сократить общую продолжительность лечения.

В последние годы в схемы антибактериальной терапии туберкулеза включают антибиотики фторхинолонового ряда ломефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин. Данные антибактериальные препараты обладают бактерицидным действием в отношении внутриклеточно расположенных МБТ. Особенно эффективно действие фторхинолонов в лечении больных с лекарственно-резистентным туберкулезом, при прогрессирующем течении туберкулеза с наличием лекарственной устойчивости возбудителя, наличием неспецифических сопутствующих заболеваний легких. Наибольшей биодоступностью обладает левофлоксацин (99%) после перорального приема 500мг, ломефлоксацин (более 98%) и офлоксацин (85-95%) (Соколова Г.Б. 2004). Препараты хорошо проникают в органы и ткани (легкие, слизистую оболочку бронхов, мокроту, моче-половую систему), а также клетки (полиморфноядерные лейкоциты, альвеолярные макрофаги), причем их концентрации равны сывороточным и даже превышают их (Соколова Г.Б. 2004). Наибольшей способностью накапливаться внутри клеток обладает ломефлоксацин, концентрация которого в альвеолярных макрофагах в 20 раз превышает таковую в плазме крови. Резистентность к фторхинолонам развивается достаточно медленно. Фторхинолоны обладают полной перекрестной лекарственной устойчивостью между собой. С другими противотуберкулезными препаратами перекрестная устойчивость отсутствует. Ломефлоксацин и офлоксацин по сравнению с ципрофлоксацином оказывают более выраженный клинический эффект, потенцируя бактерицидное действие изониазида и пиразинамида. Однако являются антагонистами рифампицину, что следует учитывать при их совместном применении. Побочные реакции указанных препаратов представлены в таблице 47.

Побочное действие фторхинолоновых антибиотиков

Категории