4 Прогнозирование выживаемости при циррозе печени различной этиологии

Прогностическое значение гематологических нарушений при ЦП. Гематологические нарушения, ассоциирующиеся с худшей выживаемостью при ЦП, проявляются следующими изменениями в гемограмме: нейтрофильным лейкоцитозом с палочкоядерным сдвигом, относительной лимфопенией, анемией, увеличением среднего объема эритроцитов и ширины распределения эритроцитов по объему, снижением среднего объема тромбоцитов. Следует отметить, что изменения данных показателей являются неспецифическими для ЦП. Критерии выживаемости по полученным показателям были определены путем анализа 95% ДИ в группах умерших и выживших больных ЦП. Путем вычитания из 95% ДИ переменных в группе умерших больных области перекрытия с 95% ДИ выживших больных, получаем пороговые прогностические значения переменных. Нейтрофильный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом и относительная лимфопения являются характерными, но неспецифическими проявлениями алкогольного поражения печени и отражают активность воспалительного процесса. Больные с алкогольной этиологией ЦП составляли большинство из включенных в исследование. Поскольку они чаще всего поступали в стационар в связи с наслоением на ЦП острого алкогольного гепатита, активность процесса приводила к экстремальному напряжению компенсаторных механизмов, срыв которых проявлялся уже в течение 1 месяца повышенной летальностью больных ЦП с лейкоцитозом более 9,9109 /л, относительным количеством палочкоядерных нейтрофилов более 7%, сегментоядерных нейтрофилов более 62% и относительной лимфопенией менее 19%. С повышенной летальностью с 1 месяца наблюдения ассоциировалась и анемия с количеством эритроцитов менее 3,621012 /л и уровнем гемоглобина менее 110 г/л. Анемия приводит к тканевой гипоксии и, вследствие этого, к нарушению процессов окислительного фосфорилирования, дефициту АТФ, углублению нарушения всех метаболических процессов у больных ЦП и уменьшению компенсаторного резерва организма, что и определяет быструю (в течение 1 месяца) реализацию данного прогностического фактора. Генез анемии у большинства пациентов был обусловлен геморрагическим синдромом и гипер-спленизмом. К тому же, не был исключен дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты вследствие злоупотребления алкоголем (алкоголь нарушает метаболизм фолиевой кислоты и ее всасывание в кишечнике), а также истощения депо витамина В12 в печени.

Недостаток витамина В12 и фолиевой кислоты мог обуславливать макроцитоз эритроцитов (увеличение среднего объема эритроцитов), ассоциирующийся с худшей выживаемостью больных. Увеличение среднего объема эритроцитов, ширины распределения эритроцитов по объему (характеризует степень анизоцитоза) и уменьшение среднего объема тромбоцитов являются проявлениями нарушения миелопоэза. По нашим данным, выявленные нарушения миелопоэза реализуются как факторы худшей выживаемости на ранних сроках: в течение 1 месяца (для увеличения среднего объема эритроцитов более 90 мкм3) и 3 месяцев (для увеличения ширины распределения эритроцитов по объему более 17% и уменьшения объема тромбоцитов менее 8 мкм3). Это можно объяснить высокой значимостью для выживания при ЦП компенсаторной реакции костного мозга на чрезвычайные воздействия, связанные с декомпенсацией ЦП. Различия между умершими и выжившими больными по выявленным показателям гемограммы имели место и в более отдаленные периоды наблюдения, однако применять их для прогноза выживаемости в сроки, превышающие 3 месяца, нецелесообразно. Анемия за этот период на фоне лечения уменьшается, а содержание лейкоцитов в крови подвержено существенным изменениям в еще более ранние сроки, особенно при назначении преднизолона для лечения наслоения острого алкогольного гепатита. Таким образом, прогностические факторы, выявленные по показателям гемограммы, являются индикаторами ближайшего прогноза выживаемости при ЦП.

Прогностическое значение биохимических показателей крови при ЦП. Прогностическая ценность биохимических показателей крови определена по наличию статистически значимых различий (р<0,05) между их значениями в группах умерших и выживших больных ЦП по соответствующим периодам наблюдения. Установлены биохимические показатели, ассоциирующиеся с худшей выживаемостью: в периоды наблюдения от 1 до 36 месяцев – пониженный уровень альбумина; в периоды от 1 до 24 месяцев – повышенный уровень общего билирубина; в периоды от 1 до 18 месяцев – повышенная активность АсАТ; в периоды от 1 до 12 месяцев – повышенный уровень креатинина. В отдельные периоды наблюдения ассоциация с худшей выживаемостью (р<0,05) выявлена для более высоких уровней АлАТ (для 3 месяцев), ГГТП (для 1 месяца), мочевины (для 1 и 3 месяцев), мочевой кислоты (для 3, 6, 12 месяцев), ЩФ (для 1, 3, 6, 12 месяцев), тимоловой пробы (для 6, 12, 18 месяцев) и более низкого уровня общего холестерина (для 3 и 6 месяцев). Выявленные прогностические показатели можно распределить по принадлежности к определенным патогенетическим процессам. Повышенная активность АсАТ, АлАТ и ГГТП отражают синдром цитолиза, а ГГТП еще свидетельствует и о воздействии алкогольного фактора, т.к. именно алкоголь вызывает индукцию данного фермента. Поскольку больные с алкогольным ЦП чаще поступали в стационар в связи с наслоением на ЦП острого алкогольного гепатита, факт его наличия, подтверждающийся как анамнестичес-ки, так и по активности ГГТП, АсАТ и в меньшей степени АлАТ, является прогностически неблагоприятным и реализующимся уже с 1 месяца наблюдения. Повышенные уровни общего билирубина и ЩФ характеризуют синдром холестаза, бльшая выраженность которого определяет худшую выживаемость с 1 месяца наблюдения. Снижение синтетической функции гепатоцитов, индикатором которой являются уровни альбумина и общего холестерина, реализуется как фактор худшей выживаемости также с 1 месяца наблюдения, причем снижение уровня альбумина оказывается более значимым для выживаемости, чем снижение общего холестерина, т.к. уровень общего холестерина начинает проявляться как прогностический фактор только к 3 месяцу наблюдения. Повышение в крови уровней креатинина, мочевины и мочевой кислоты реализуются как факторы худшей выживаемости, начиная с 1 месяца наблюдения. Уровень креатинина, по сравнению с уровнем мочевины, является более предпочтительным для оценки функции почек у больных ЦП, т.к. его прогностическая значимость определяется с 1-го по 12-й месяц наблюдения и зависит только от функции почек. В то время как уровень мочевины имеет прогностическую значимость только в 1-й и 3-й месяцы наблюдения и определяется нарушением функции не только печени, но и почек. Повышение тимоловой пробы, являющейся индикатором мезенхимально-воспалительного синдрома и диспротеинемии, реализуется как фактор худшей выживаемости с 6 месяца наблюдения. Так как биохимические нарушения отражают выраженность патогенетических процессов и являются высокочувствительными факторами выживаемости при ЦП, на их основе была разработана новая модель индивидуального прогноза выживаемости.

Модель прогноза летального исхода при ЦП по аспартатаминотрансферазе и креатинину (МАК). С целью разработки новой прогностической модели ЦП, позволяющей определять индивидуальный прогноз, т.е. вероятность летального исхода (или выживания) в изучаемые периоды наблюдения, проведен логистический регрессионный анализ (квазиньютоновский метод и метод Розенброка) с включением прогностических показателей, полученных при биохимическом исследовании крови. При помощи непараметрического критерия Спирмена проверено отсутствие корреляции (р>0,05) между переменными, входящими в анализируемые модели (условие проведения логистического регрессионного анализа). Статистически значимыми признавались модели при p<0,05 (по критерию 2) для полученной модели, а также при p<0,05 для регрессионных коэффициентов (b1, b2) и константы b0 в регрессионном уравнении модели. Данным параметрам соответствовала модель, включавшая две независимые переменные – активность АсАТ и сывороточный уровень креатинина. Условно новая прогностическая модель обозначена МАКМ одель прогноза летального исхода при циррозе печени по А спартатаминотрансферазе и К реатинину. Общий вид формулы МАК:

Р = e(b0 + b1АсАТ + b2креатинин)/(1+ e(b0 + b1АсАТ + b2креатинин)), где Р – вероятность наступления летального исхода; e – математическая константа, равная 2,72; b0 – константа регрессионного уравнения; b1 регрессионный коэффициент для АсАТ; b2 регрессионный коэффициент для креатинина; АсАТ – Е/л; креатинин – мкмоль/л. Параметры МАК и регрессионные коэффициенты с их статистической значимостью для периодов 1, 3, 6, 12 месяцев указаны в таблице 2.

Параметры МАК для отдельных периодов

Подставляя в формулу МАК показатели АсАТ и креатинина, можно вычислить индивидуальный прогноз для интересующего нас периода. Например, у больного С. при поступлении в стационар определена активность АсАТ 200 Е/л и уровень креатинина 107 мкмоль/л. Рассчитанная вероятность летального исхода в течение 6 месяцев составила 0,58 (58%), соответственно вероятность выживания составила 0,42 (42%). Больной С. умер через 4 месяца с начала наблюдения (реализовался исход, имевший бльшую вероятность наступления). Логис-тической регрессионной функцией определен процент успешного предсказания всех событий (выживания или летального исхода) по каждому наблюдаемому периоду для МАК и модели Чайлда-Пью: для 1 месяца он составил 92,3% и 92% соответственно; для 3 месяцев – 83,6% и 85,1% соответственно; для 6 месяцев – 75% и 74,4% соответственно; для 12 месяцев – 65,5% и 69,5% соответственно.

Статистически значимых отличий по успешности классификации событий у больных ЦП между моделями не выявлено. Но МАК может успешно применяться для определения индивидуального прогноза, т.е. индивидуального риска развития летального исхода (чего не позволяют проводить модели Чайлда-Пью и MELD без сложных дополнительных математических преобразований) у больных ЦП вирусной и алкогольной этиологии на периоды 1, 3, 6 и 12 месяцев. Модель Чайлда-Пью и MELD стратифицируют больных ЦП в выборочной группе по последовательности вероятного наступления у них летального исхода, т.е. вероятность летального исхода в классе С выше, чем в классе В и А. Это относится и к MELD. Чем выше счет шкалы MELD у больного ЦП, тем раньше наступает летальный исход. Наилучшие прогностические возможности МАК определены для периодов 1, 3 и 6 месяцев, когда успешность классификации исходов ЦП превышала 70%, однако можно применять данную модель и для периода 12 месяцев. Для более длительных сроков прогностическая способность как модели Чайлда-Пью, так и МАК уменьшается.

Получив новую прогностическую модель (МАК), возникает необходимость обоснования присутствия в ней АсАТ и креатинина. АсАТ, в отличие от АлАТ, является митохондриальным, а не цитоплазматическим ферментом. Именно поэтому повышение активности АсАТ в сыворотке крови свидетельствует о более глубоком повреждении гепатоцитов. Этот факт является патогенетическим обоснованием присутствия в новой модели АсАТ. Прогностическое значение креатинина, являющегося независимым прогностическим фактором при ЦП, подтверждено в многочисленных исследованиях (Cholongitas E. Papatheodoridis G.V. Vangeli M. et al. 2005). Проведен анализ связи сывороточного уровня креатинина и показателей портальной гемодинамики. Статистически значимые (p<0,05) корреляции выявлены только у пациентов ЦП с летальным исходом (табл. 3).

Взаимосвязь уровня креатинина и параметров печеночной гемодинамики

Корреляционные пары (периоды)

Креатинин и VобСВ* (3 месяца)

Креатинин и dВБВ** (6 месяцев)

Креатинин и VобВБВ^ (6 месяцев)

Креатинин и VобВБВ (12 месяцев)

Медицина >>Авторефераты по медицине

2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Категории