Есть и другая группа больных — это пациенты с плохим прогнозом, у которых мы наблюдаем три и более факторов риска. Медиана продолжительности жизни в этой подгруппе составляет всего лишь 4-5 мес, и здесь у нас нет права на ошибку. Мы должны использовать самые активные препараты, поскольку это негативным образом может не только отразиться на объективном эффекте в случае неправильного назначения препарата время до прогрессирования, но и скомпрометирует продолжительность жизни пациентов.
В качестве примера… вообще-то популяцию этих больных неохотно включали в клинические исследования, и всего лишь одно исследование посвящено данной популяции больных, в котором проводилось сравнение между темсиролимусом и интерфероном, которые были не эффективны в принципе, но тем не менее. И оказалось, что темсиролимус улучшает время до прогрессирования на 2,5 мес. но помимо этого улучшается показатель общей выживаемости, соответственно эта группа пациентов, она требует применения самых активных, самых эффективных препаратов лечения рака .
Как выбрать таргетный препарат для первой линии? Теоретически мы можем выбрать любой из этих препаратов. Три препарата рекомендовано в качестве стандартной опции и в качестве возможной опции сорафениб рекомендуют. Темсиролимус, он оказан пациентам, для больных с неблагоприятным прогнозом. Если я процессирую протерапию, я пытаюсь проанализировать следующие факторы, это факторы, ассоциированные с пациентом, и факторы, ассоциированные с препаратом.
Когда мы говорим о факторах, ассоциированных с пациентом, то прежде всего это — прогноз распространённости процесса, агрессивность процесса, сопутствующая патология, и факторы, ассоциированные с препаратами, это — возможность добиться объективного эффекта, увеличить время до прогрессирования, удобность назначения, механизм действия, токсический профиль.
Если мы будем отталкиваться от такого показателя как частота объективных эффектов и время до прогрессирования, то сорафениб в данном листе ну наверно не самый удачный препарат, поскольку в исследовании второй фазы не было выявлено достоверных различий между сорафенибом и интерфероном у пациентов с благоприятным прогнозом. Может быть у пациентов с неблагоприятными прогностическими характеристиками конечно сорафениб, он более эффективен, он более активен. Остаётся три препарата.
В принципе эти препараты демонстрируют постоянную эффективность при непрямом сравнении рандомизированных исследований между собой и по частоте объективных эффектов, и по времени де прогрессирования, и по общей выживаемости, приблизительно те же самые цифры, не существенные отличия.
И следующее, принимая во внимание сопоставимые результаты этих исследований, следующий параметр, который я оцениваю, это удобство назначения. С моей точки зрения, мне бы было бы не очень удобно назначить пациенту препараты, в виде внутривенных подкожных введений, гораздо удобнее назначать пероральные препараты и приходится выбирать между сунитиниб и пазопаниб, между двумя препаратами, хотя в принципе препараты со схожими принципами действия, они оба ингибируют малые молекулы, которые ингибируют рецептор роста.
Было проведено прямое сравнение, это одно из немногих исследований, в которых сравнивались напрямую лоб в лоб два препарата сунитиниб и пазопаниб, в общем-то они продемонстрировали сопоставимую эффективность, одинаковую эффективность. Медиана времени до прогрессирования была одинаковой, частота объективных эффектов значительно была лучше в пользу пазопаниба, общая выживаемость тоже достоверно не отличалась и когда посмотрели на токсический профиль, то увидели что препараты немножко отличаются по токсическому профилю, по степени выраженности тех или иных токсических осложнений.
Для пазопаниба было более характерно получения уровня транссеминас, для сунитиниба чаще наблюдался ладонно подошвенный синдром, оцепенения, слабость и качество жизни так же было несколько лучше в пользу пазопаниба.
Был сделан вывод, что в принципе это два препарата, которые обладают сопоставимой эффективностью. Препарат отличается по своему токсическому профилю и один из препаратов пазопаниб в меньшей степени влияет на качество жизни. Такие были выводы по результатам этого исследования, хотя к этому исследованию по методологии исследования всё равно много вопросов в отношении того на каких точках измерялось качество жизни.
Другой вопрос, можем ли мы у больных с неблагоприятным прогнозом использовать помимо темсиролимуса другие препараты, то есть расширить этот список? Теоретически можно конечно же, хотя таких исследований не проводилось, рандомизированных, но ориентируясь на другие исследования в программу расширенного доступа мы видим, что в общем-то малые молекулы, они также эффективны у пациентов с плохим прогнозом, частота объективных эффектов вот 9%, иногда даже отмечается регрессия со стороны метастазов в головной мозг .
Вот например в этом случае, у пациента с не удалённой первичной опухолью метастазами в печени, ослабленном состоянии и плохим прогнозом была выбрана таргетная терапия, был назначен сунитиниб в частности для этого больного и мы получили через короткое время, мы добились объективного эффекта, как со стороны метастазов в печени, и более того мы отметили уменьшение размеров первичной опухоли, что раньше мы практически в иммунотерапии не встречали, феномене, сейчас чаще это регистрируется.
Соответственно стал вопрос а надо ли выполнять этим больным циторедуктивную паллиативную нефрэктомию у больных с не удалённой первичной опухолью и отдалёнными метастазами на этапе первичного диагностирования. Ну вот раньше было понятно, что выполнение нефрэктомии на первом этапе и последующая интерфероном терапия, она увеличивает медиану продолжительности жизни до 5мес. то есть удаление первичной опухоли она снимала, улучшала биологическое течение процесса, снимала иммунносупрессивные влияния первичной опухоли.
Сейчас же не совсем понятно надо или не надо удалять. Ретроспективные данные пока говорят в пользу, что надо удалять первичную опухоль у больных с семинированным процессом и при чём наилучшие результаты достигаются у тех больных, у которых статус Карновского был 80%, в общем-то простой доступный показатель на который можно ориентироваться, общесоматическое состояние.
У пациентов в хорошем соматическом состоянии мы видим, что удаление и выполнение паллиативной нефрэктомии, а в последующем таргетная терапия она приводит к улучшению показателей общей выживаемости. Конечно более чётко на этот вопрос ответят два рандомизированных исследования.
Первое исследование, результаты уже будут наверно в следующем году, отвечает на вопрос: надо ли выполнять паллиативную нефрэктомию и потом проводить терапию таргетную либо не надо, и если надо то на каком этапе, до таргетной терапии, либо сначала провести короткий курс таргетной терапии, выделить тех больных, которые обладают потенциальной чувствительностью к таргетному подходу и потом уже выполнять нефрэктомию?
В общем то в том и другом случае есть свои преимущества и свои недостатки. Прежде всего назначая таргетную терапию с не удалённой первичной опухолью есть вероятность того, что она увеличится в размерах, второе то, что таргетные препараты будут хуже действовать на метастазы при не удалённой первичной опухоли и токсичность системной терапии может увеличить риск послеоперационных осложнений, ну есть определённые теоретические преимущества.
Следующий параметр, который я оцениваю при выборе препарата — это токсический профиль. Не смотря на то, что токсический профиль у препаратов, который относится к одной группе препаратов, обладающих антигенной активностью он схож, но тем не менее для каждого препарата присуще свои особые виды токсичности.
При назначении ингибиторов интор, надо понимать что для этих пациентов существует высокий риск развития лёгочной токсичности – это не специфические пульманиты токсичности 3-4 степени, тяжёлой формы. И надо быть к этому готовыми и естественно желательно, у пожилых больных с дыхательной недостаточностью, оценивать функциональные резервы лёгких.
Второе — это метаболические нарушения при назначении ингибиторов интор, высокий риск развития гиперлипидемии, гипергликемии, что также необходимо для человека, особенно для больных с диабетом. При назначении протециунапа высока вероятность того, что будет протеинурия 3-4 степени, соответственно больной с лимфатическим синдромом препарат этот вряд ли подходит, и общим осложнением для препаратов антигенного ряда является гипертензия.
Таким образом, назначая тот или иной препарат надо безусловно принимать во внимание его токсический профиль, контролировать артериальное давление в том или ином случае, фракцию выброса левого желудочка, при назначении сунитиниба или сорафениба, липидный профиль при назначении ингибиторов интор, в общем подходить к выбору препарата с осторожностью.
Другой вопрос, существуют ли молекулярно-биологические маркеры, прогнозирующие эффективность «таргетной» терапии? Опять же, можем называть эту терапию «таргетной», когда у нас отсутствуют предиктивные маркёры для назначения того или иного препарата, к сожалению, в настоящее время таких предиктивных маркёров не существует, и эта терапия таргетная, она, кстати можно сказать, что эту терапию я специально заключил в кавычки.
Единственными клиническими факторами, предсказывающие эффективность антигенного подхода в процессе терапии является развитие артериальной гипертензии в течение первых двух месяцев терапии. Мы видим, что у тех пациентов, у которых был зафиксирован подъем артериального давления, они жили существенно лучше, при чём до начала терапии у этих пациентов контролировалось артериальное давление либо не было артериальной гипертензии.
Следующая подгруппа, это те пациенты, у которых в процессе терапии развивается гипотериоз и это косвенно, вообще эти два показателя и гипертензия, и развитие гипотериоза, оно косвенно указывает на то, что мы добились биологически эффективной дозы при назначении малых молекул, является скорее всего суррогатным маркёром фармдинамически.
