Псевдомембранозный колит

Общая часть

Псевдомембранозный колит – острое воспалительное заболевание кишечника, вызванное микроорганизмом Clostridium difficile. Клинические проявления ассоциированное варьируют от кратковременной диареи до тяжёлого колита с фибринозными бляшками на слизистой оболочке толстой кишки. Без проведения антибиотикотерапии данное заболевание приводит к гибели больного.

• Эпидемиология псевдомембранозного колита

В общей популяции распространённость псевдомембранозного колита составляет - 6,7:100000 больных, лечившихся антибиотиками.

У 10-20% стационарных больных обнаруживают Clostridium difficile. Распространённость инфекции Clostridium difficile зависит от множества факторов, например, таких как: частота использования эндоскопического исследования толстой кишки, частоты использования антибактериальных лекарственных средств и эпидемиологической ситуации.

Псевдомембранозный колит встречается приблизительно с одинаковой частотой как среди мужчин, так и среди женщин.

Clostridium difficile инфекция наиболее часто встречается среди лиц пожилого возраста. Преобладающий возраст - 40-75 лет.

A04.7 - Энтероколит, вызванный Clostridium difficile.

Этиология и патогенез

Псевдомембранозный колит возникает в результате инфицирования и колонизации кишечника микроорганизмом Clostridium difficile.

Clostridium difficile – грамположительный, спорообразующий, анаэробный микроорганизм, который входит в состав нормальной остаточной микрофлоры кишечника (0,01-0,001% всей микрофлоры). Уровень носительства Clostridium difficile среди взрослого населения составляет 2-3%.

Доказано, что Clostridium difficile может обнаруживаться в стуле здоровых людей. Одновременноо, имеются убедительные данные, указывающие на то, что эти микроорганизмы не способны к длительному существованию в неизмененной нормальной микроэкосистеме кишечника.

Для осуществления патогенных свойств этого микроорганизма необходимы условия, способствующие его избыточному росту, которые возникают в результате применения антибиотиков, то есть проведения антибиотикотерапии.

К основным антибактериальным препаратам, связанным с развитием псевдомембранозного колита, относят цефалоспорины (особенно 2 и 3 поколений), ампициллин, амоксциллин и клиндамицин. Менее причинно-значимыми антибиотиками являются макролиды (эритромицин, кларитромицин, азитромицин) и другие пенициллины. Однако следует учитывать, что практически любой антибактериальный препарат может привести к возникновению псевдомембранозного колита.

Длительное применение антибиотиков или же одновременное применение 2-х и более антибактериальных препаратов ещё более повышает риск развития псевдомембраного колита.

Заболевание развивается при развитии резистентности Clostridium difficile к антибиотикам, подавляющим жизнедеятельность прочей кишечной микрофлоры. Таким образом, возникновение псевдомембранозного колита является результатом развития своеобразного "клостридиального" дисбактериоза у больных под влиянием различных предрасполагающих факторов.

Патогенные штаммы C. difficile продуцируют токсин А и токсин В. Токсин А - мощный энтеротоксин с цитотоксической активностью, вызывающий нарушение барьерной функции слизистой кишечника за счет повреждения эпителиоцитов и активацию секреции жидкости в просвет кишечника. Токсин B – цитотоксин, в 1000 раз более мощный цитотоксин, чем токсин А, его цитотоксический эффект обусловлен нарушением полимеризации внутриклеточных филаментов актина).

Токсины C.difficile воздействует на слизистую оболочку кишечника, вызывая в ней глубокие изменения, вплоть до перфорации. Некоторые антибиотики, особенно линкомицин, клиндамицин, ампициллин индуцируют продукцию цитотоксина, повышая его уровень в 16-128 раз без прироста биомассы микроорганизма; несколько меньше, но также повышается продукция энтеротоксина.

У C.difficile описаны плазмиды, которые участвуют в переносе устойчивости к антибиотикам.

Выявляемые в толстой кишке морфологические изменения слизистой обусловлены действием только токсинов, поскольку сами клостридии не обладают инвазивными свойствами и, как правило, в подслизистый слой не проникают. Протяженность и глубина морфологических изменений, выявляемых в толстой кишке, обусловливают тяжесть течения инфекционного процесса.

• Предрасполагающие факторы развития псевдомембраного колита

Помимо антибиотикотерапии (основного предрасполагающего фактора) кдругим предрасполагающим факторам развития псевдомембраного колита относят:

• • Возраст старше 60 лет.
• Нахождение в стационаре (особенно в одной палате с инфекционным больным или в реанимационном отделении).
• Операции на органах брюшной полости.
• Применения цитостатических препаратов (особенно метотрексата).
• Гемолитико-уремический синдром.
• Злокачественные заболевания.
• Ишемия кишечника.
• Почечная недостаточность.
• Некротический энтероколит.
• Болезнь Гиршпрунга.
• Хронические воспалительные заболевания кишечника.
• Различные желудочно-кишечные нехирургические манипуляции (например, установка назогастрального зонда).

• Морфологические изменения в толстой кишке

  Макроскопически на всем протяжении слизистой обнаруживаются беловато-желтые псевдомембранозные бляшки. В тяжелых случаях видны фокальные некрозы, глубокие язвы с перфорацией. Протяженность поражения толстой кишки вариабельная - чаще процесс локализуется в прямой, сигмовидной и нисходящей кишке, но нередки случаи тотального поражения толстой кишки.

  При гистологическом исследовании определяется кистозное перерождение и расширение желез, увеличение продукции слизи, очаги фибринозного налета на слизистой. Неизмененная слизистая оболочка в виде мостиков перекинута между участками изъязвления.

  
  Макропрепарат толстой кишки больного с псевдомембранозным колитом.

  Клиника и осложнения

  • Клинические проявления псевдомембранозного колита

  Клиническая картина псевдомембранозного колита весьма вариабельна, поскольку данное заболевание осложняет течение основного патологического процесса.

  Клиническая картина псевдомембранозного колита может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и через 1-10 дней после прекращения лечения. Возможно более отсроченное развитие колита (через 6-8 недель после антибиотикотерапии).

  Типичными для псевдомембранозного колита являются жидкий стул, боль в животе и лихорадка. Степень выраженности этих признаков может широко варьировать.

  В клинической картине псевдомембранозного колита доминирует диарейный синдром, который в отдельных случаях бывает единственным проявлением заболевания. Диарейный синдром в дебюте заболевания выявляется в 100% случаев. Частота дефекаций в сутки достигает пяти и более раз, доходя иногда до 20-30. Стул, как правило, водянистый, небольшого объема, но, учитывая кратность дефекаций, у больных могут развиваться водно-электролитные расстройства разной степени выраженности. Диарея носит упорный характер и может сохраняется до восьми — десяти недель. В отдельных случаях расстройство стула может носить перемежающий характер, когда диарея сменяется оформленным стулом, сохраняющимся в течение одного-двух дней. Часто стул содержит примесь слизи и в ряде случаев крови. Рвота встречается достаточно редко и выявляется в более поздние сроки заболевания, свидетельствуя о тяжести его течения.

  Практически одновременно с диареей у больных выявляются боли в животе разной интенсивности, преимущественно спастического характера, которые усиливаются при пальпации живота. Чаще всего боль не имеет четкой локализации и определяется по ходу кишечника.

  В отдельных случаях манифестация заболевания может начинаться с лихорадки. В большинстве случаев температура тела у больных с псевдомембранозным колитом держится на фебрильных цифрах, однако в последние годы участились случаи заболевания, при которых регистрируется гектическая лихорадка, превышающая 40°С.

  Значительные диагностистические трудности возникают в тех ситуациях, когда заболевание начинается с общих симптомов - повышения температуры, коллапса, и лишь впоследствии появляются боли в животе и нарушения стула.

  Клинически выделяют три формы псевдомембранозного колита по тяжести (легкая, средней тяжести и тяжелая), а также три вида заболевания по течению (острое, подострое и рецидивирующее). Особо выделяют фульминантное течение псевдомембранозного колита.

  • Легкие формы чаще всего не диагностируются, можно предположить развитие псевдомембранозного колита у больных диареей на фоне лечения антибиотиками. Отмена антибиотика приводит к прекращению поносов через 3-4 дня.
  • При среднетяжелых и тяжелых формах даже отмена антибиотика не приводит к исчезновению диареи, стул частый, водянистый, со слизью и кровью. Повышается температура, появляются признаки интоксикации - слабость, разбитость, тошнота, рвота. Больной жалуется на боли в животе, которые усиливаются перед дефекацией, могут быть ложные позывы, тенезмы. При объективном исследовании живот умеренно вздут, отмечается болезненность при пальпации по ходу толстой кишки.
  • Тяжелым можно считать такое течение заболевания, когда в клинике, наряду с выраженными кишечными проявлениями, появляются сердечно-сосудистые нарушения - тахикардия, гипотония, а также явления дегидратации и электролитные расстройства. Часто наблюдаются признаки нарушения белкового обмена, по-видимому, вследствие экссудативной энтеропатии. Утяжеляет состояние больного развитие осложнений - перфорации кишки, токсический мегаколон и тяжёлый синдром мальабсорбции.
  • Фульминантное течение псевдомембранозного колита

    У ряда больных, получавших химиотерапию по поводу злокачественных опухолей, псевдомембранозный колит развивается на фоне лейкопении и часто имеет тяжёлое фульминантное течение с развитием бактериемии.

    Именно фульминантное течение псевдомембранозного колита представляет наибольшую трудность в плане диагностики в силу необычности выявляемой клинической симптоматики, поскольку в этом случае наблюдается комбинированное поражение толстой и тонкой кишки.

    Для фульминантного течения псевдомембранозного колита характерно быстрое прогрессирование процесса. Диарейный синдром при фульминантном течении может отсутствовать. Почти у половины больных регистрируются запор и признаки кишечной непроходимости. У таких пациентов выявляются признаки “острого живота”, лихорадка бывает выше 40°С.

    При компьютерной томографии брюшной полости выявляется асцит и значительное утолщение стенки толстой кишки. Несмотря на отчетливые клинические признаки “острого живота”, свободный воздух в брюшной полости не определяется.

    Особенностью ведения таких больных является то, что базисная медикаментозная терапия оказывается малоэффективной и требуется радикальное хирургическое вмешательство (субтотальная колэктомия). Летальность при фульминантном течении псевдомембранозного колита достигает 58%.

• Осложнения псевдомембранозного колита
  • Токсическая дилатация толстой кишки (токсический мегаколон).

    Предполагается, что токсическая дилатация связана с повышением концентрации оксида азота - ингибитора сократительной активности гладкой мускулатуры.

    При развитии токсического мегаколона отмечается повышение температуры тела более 38,5°С, резкая и быстро нарастающая слабость, адинамия, потеря массы тела, частый жидкий стул с обильным выделением крови, гноя, боль в животе. Тахикардия более 90 ударов в 1 мин. Артериальная гипотония. Олигурия.

    Живот - болезнен, вздут, кишечные шумы ослаблены.

    Дилатация толстой кишки подтверждается рентгенологически (диаметр кишки более 6 см). В клиническом анализе крови отмечается нейтрофильный лейкоцитоз (более 10 х 10 9/л).

    При токсическом мегаколоне высок риск развития перфорации толстой кишки.

  • Перфорация толстой кишки.

    У больного значительно усиливаются боли, появляется локальная болезненность и напряжение мышц брюшного пресса, определяется свободная жидкость в брюшной полости, еще более усугубляются общие расстройства.

    Истощение, отёки, асцит.

  • Обезвоживание, связанное со значительной потерей жидкости при диарее, что приводит к выраженному падению давления (гипотензии).
  • Почечная недостаточность, возникающая в результате обезвоживания.
  • Снижение количества калия в крови (гипокалиемия), что обусловлено диареей.

Диагностика

Развитие псевдомембранозного колита можно заподозрить при появлении диареи во время проведения курса антибиотикотерапии. Заболевание также может развиться и после лечения антибиотиками - до 6-8 недель после проведения курса антибиотикотерапии.

• Цели диагностики
  • Определение причины заболевания.
  • Определение тяжести заболевания.
  • Своевременное выявление осложнений.

• Методы диагностики
  • Сбор анамнеза

    При сборе анамнеза необходимо выяснить давность появления симптомов заболевания и их динамику. Следует выяснить какие антибиотики принимал пациент (в каких дозах и сколько времени).

    У пациентов отмечаются боли в животе и лихорадка.При возникновении острой фульминантной формы отмечается клиническая картина "острого живота".

    В период разгара болезни в общем анализе крови наблюдаются лейкоцитоз (достигающий 15х109/л, а в ряде случаев выявляются даже лейкемоидные реакции, при которых количество лейкоцитов может достигать 40х109/л.), сдвиг лейкоцитарной формулы влево, повышение СОЭ .

    У больных с формами средней тяжести и особенно тяжелыми отмечаются гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гипокалиемия; в терминальных стадиях может быть азотемия.

    В кале иногда обнаруживаются кристаллы Шарко-Лейдена, что подтверждает представление об участии иммунологических реакций в патогенезе заболевания.

    Выделение возбудителя хоть и представляется важным, но имеет второстепенное значение в связи с медленным ростом бактерий. Важнейшим методом подтверждения диагноза псевдомембранозного колита служит выявление токсинов Clostridium difficile в стуле. Пробу на токсин считают положительной, если при исследовании на культуре ткани идентифицируют цитопатический токсин (токсин B), нейтрализуемый специфическим антитоксином. Частота положительного результата – 20-90% в зависимости от степени тяжести.

    Диагностика дисбиоза кишечника – посев кала. а также газовая хроматография и масс-спектрометрия – выявляют существенные изменения состава нормальной микрофлоры в сторону увеличения концентрации различных микроорганизмов, выявляется Clostridium difficile. Общая колонизация слизистой оболочки увеличивается в 2-5 раз по сравнению с нормой.

    На обзорной рентгенографии органов брюшной полости определяется вздутие толстой кишки. При ирригографии выявляется отёк стенки кишки, расширение складок, нарушение гаустрации, зубчатость контуров толстой кишки, связанная с изъязвлением слизистой оболочки или наличием псевдомембран, между выпуклыми поверхностями которых затекает бариевая взвесь.

    При компьютерной томографии обнаруживается утолщение или диффузный отек стенки толстой кишки с явлениями периколита.

    Не утратили своего диагностического значения эндоскопические методы. Патологические изменения локализуются преимущественно в дистальном отделе толстой кишки и для их выявления достаточно проведения ректороманоскопии, однако у одной трети больных патологические изменения локализуются только в проксимальной части толстой кишки, в этом случае требуется проведение колоноскопии. Тонкий кишечник также может вовлекаться в патологический процесс, однако данный факт выявляется только на аутопсии.

    При ректороманоскопии и колоноскопии отмечают диффузную гиперемию и отечность слизистой кишечника с утолщением стенки кишки. На фоне отечной, разрыхленной и гиперемированной слизистой видны бляшки (мембраны) диаметром 0,2-1,5 см, которые плотно спаяны со слизистой, при попытке их снять появляется кровь. Эти бляшки могут сливаться, образуя псевдомембранозные поля.

    
    Эндоскопическая картина псевдомембранозного колита.

    Гистологическое исследование может иметь диагностическое значение. Хотя по его результатам не всегда можно отличить картину псевдомембранозного колита от язвенного или ишемического.

    Гистологическое исследование показывает, что бляшки состоят из фибрина, муцина, слущенных эпителиальных клеток, разрушенных лейкоцитов и микробной флоры толстого кишечника. Характерный признак — сохранение участков слизистой оболочки под псевдомембранозными наложениями, в виде мостиков перекидывающихся между поражёнными участками.

    Дифференциальную диагностику псевдомембранозного колита следует проводить со следующими заболеваниями:

    Дифференциальный диагноз также необходимо проводить со стафилококковым энтероколитом, который также может возникать при проведении антибиотикотерапии. Протекает тяжело и по клиническим проявлениям может напоминать клостридиозный колит. Диагноз базируется на отрицательных результатах исследований на клостридиоз и обнаружении в стуле грамположительных кокков.

    Лечение

    Лечение псевдомембранозного колита необходимо начинать с отмены антибиотика, на фоне терапии которым развилась клиническая картина заболевания.

    • Цели лечения
      • Купирование воспалительного процесса в кишечнике.
      • Санация кишечника от спор Clostridium difficile.
      • Предотвращение или лечение осложнений псевдомембранозного колита.
    • Методы лечения
      • Диетотерапия

        Существует ряд мер, выполнение которых пациентом способствует более быстрому излечению от псевдомембранозного колита.

        Полезно употребление воды, яблочного сока, чая и бульона. Следует избегать газированных напитков, апельсинового сока и других цитрусовых напитков, алкоголя, кофе, такие напитки могут усиливать симптомы заболевания.

      • Частое и дробное питание.

        Более частое питание небольшими порциями полезнее, чем 2-3-х кратный приём больших порций еды, что связано с более комфортным пищеварением.

      • Употребление продуктов, которые уменьшают диарею.

        К таким продуктам относят: рис, бананы, печёный картофель и тосты.

      • Исключение жирной, жаренной или острой пищи.

        Данные продукты могут ухудшить течение заболевания.

        Санация кишечника от спор Clostridium difficile осуществляется назначением одного из двух препаратов:

        • метронидазол ( Трихопол . Флагил ). Препарат назначается перорально по 500 мг трижды в сутки. Курс лечения - 14 суток. или
        • ванкомицин ( Ванкомицин-Веро . Ванкомицин ). Ванкомицин несколько эффективнее метронидазола при тяжелых формах псевдомембранозного колита, так как при пероральном приеме удается создать концентрацию, губительную практически для всех штаммов C.difficile. Антибиотик почти не всасывается из кишки, за счет чего удается создать высокую его концентрацию в кишечнике при невысоких дозах (125 - 500 мг четыре раза в сутки). Курс лечения 10 суток.

        При необходимости оба препарата могут вводиться внутривенно, а курс лечения пролонгироваться до 20 дней.

        В качестве базисной антибактериальной терапии может использоваться и бацитрацин, однако в силу вариабельности и нестабильности фармакологического воздействия на C.difficile предпочтение отдают метронидазолу и ванкомицину.

        В последнее время для лечения псевдомембранозного колита предложен новый антибактериальный препарат рифаксимин ( Альфа Нормикс ).

        При лечении псевдомембранозного колита назначаются энтеросорбенты ( лигнин гидролизный ( Полифепан ), колестирамин ) и препараты цитопротективного действия, понижающие адгезию микроорганизмов на колоноцитах ( диосмектит ( Смекта )).

        Полифепан используется в следующей дозе: по 1 столовой ложке в 100 мл кипяченой воды до 8 - 12 раз в сутки с постепенным снижением дозы препарата. Может быть применен гранулированный угольный сорбент.

        Энтеросорбция продолжается в течение 7-10 дней и прекращается после нормализации стула.

        При выраженных водно-электролитных расстройствах терапия должна быть весьма интенсивной.

        При тяжелой дегидратации, которая нередко наблюдается у больных псевдомембранозным колитом, начальная скорость инфузии в первый час лечения должна составлять 8 мл/мин/м2, затем переходят на инфузию со скоростью 2 мл/мин/м2. Фактически это означает введение до 10-15 л жидкости в течение 36-48 часов. Регидратация проводится под контролем диуреза и величины центрального венозного давления.

        Вводятся растворы типа лактасола, растворов Гартмана, Рингера . После нормализации диуреза под контролем ионограммы вводится хлорид натрия для устранения гипонатремии.

        При нарушениях белкового обмена переливается плазма, альбумин. Если дегидратация выражена умеренно, можно проводить регидратацию перорально растворами типа Регидрона .

        Восстановление микробной экологии кишки может осуществляться следующими группами препаратов:

        • Препараты микроорганизмов или непатогенных грибов "эубиотиков", проходящих транзитом по желудочно-кишечному тракту и при этом ликвидирующих метаболические ниши для энтеропатогенных микроорганизмов (B.subtilus, S.boulardii).
        • Препараты микроорганизмов, относящихся к "пробиотикам", нормальным обитателям кишки, создающим благоприятные условия для восстановления резидентной микрофлоры (некоторые штаммы Lactobacillus, Bifidobacteria).
        
        

        Могут применяться следующие препараты: Бактисубтил (Бацитроцин, Оробицин), Бифидумбактерин . Бификол . Колибактерин . Лактобактерин . Энтерол . Линекс . Пробифор и др. Указанные препараты назначаются в максимальных дозировках в течение первых 3-5 дней. Затем продолжается длительная, в отдельных случаях до 3-х месяцев, поддерживающая терапия.

        Абсолютным показанием к хирургическому лечению (колэктомия с илеостомой) является наличие признаков перитонита.

        В случае развития тяжёлых осложнений (перфорация кишки или токсический мегаколон) необходима тотальная колонэктомия или разгрузочная илеостома.

        У больных с фульминантным течением псевдомембранозного колита базисная терапия часто оказывается малоэффективной, поэтому в таких случаях проводят хирургическое лечение.

    • Тактика лечения Терапия после установления диагноза псевдомембранозного колита начинается с полной отмены антибактериальной терапии. Полностью отменяется парентеральное введение антибиотиков широкого спектра действия (клиндамицин, ампициллин, цефалоспорины, аминогликозиды, линкомицин и др.). При лёгких вариантах колита это может оказаться достаточным для прекращения диареи. В более тяжёлых случаях применяют метронидазол или ванкомицин, затем следует энтеросорбция и только вслед за нею целесообразно использовать препараты, востанавливающие нормальную экосистему кишки. Осуществляется коррекция метаболических нарушений и водно-электролитного баланса. После прекращения лечения у 20% пациентов возможны рецидивы, которые успешно лечатся повторным назначением метронидазола или в особенно упорных случаях ванкомицина: метронидазол ( Трихопол . Флагил ) внутрь 500 мг 3р/сут в течение 10-14 дней или ванкомицин внутрь (6-недельный курс) 125 мг 4 р/сут 7 дней, затем 125 мг 2р/сут 7 дней, 125 мг 1р/сут 7 дней, 125 мг 1 р/через сут 7 дней, 125 мг 1 р/через 2 сут 14 дней.
    • Оценка эффективности лечения Обычно уже спустя 72 часа после назначения адекватного лечения псевдомембранозного колита наступает улучшение: уменьшается частота дефекаций, исчезают лихорадка и лейкоцитоз.