Б) краевой склероз
В) свешивающаяся кромка ( overhanging edges )
Поражение почек. Благоприятствующими развитию нефропатии при подагре факторами являются урикозурия свыше 700 мг/сутки. Диурез и снижение Ph мочи ( X. Kappen. 1990). Массивная «экскреция» мочевой «кислоты» может привести к поражению тубулярного аппарата почек и вторично — интерстиция почек. Позже может произойти повреждение гломерул с развитием иммунокомплексного нефрита. Для подагры характерно преобладание нарушений канальцевых функций (особенно нарушение концентрационной функции) над снижением клубочковых. Наиболее частым признаком почечной дисфункции при подагре является протеинурия небольшой степени выраженности, которая отмечается у 20-40% больных подагрой и может быть непостоянной. Чем выраженнее клиника суставной подагры, тем более значительно поражение почек. При тофусной подагре наблюдается протеинурия, небольшие нарушения концентрационной функции и снижение клубочковой фильтрации. Со временем изменения в почках постепенно нарастают. Среди клинических проявлений подагры именно нефропатия чаще всего определяет прогноз заболевания. Около 10% больных подагрой умирают от почечной недостаточности. При развитии выраженной почечной недостаточности имеется тенденция к нечастому развитию острых артритов. Гемодиализ также приводит к урежению суставных «атак».
По данным Шукуровой С.М. (1997), при эхолокации почек изменения обнаружены в 75,4% случаев. С наибольшей частотой определялись конкременты (у 1/3 нефролитиаз был двусторонним). В 23% случаев одновременно обнаружены изменения в чашечно-лоханочных сегментах и конкременты, что в сочетании с лейкоцитурией позволило обсуждать диагноз сопутствующего пиелонефрита. Кисты почек определялись всего у 13% больных.
Сопутствующие заболевания. К числу часто сопутствующих подагре болезней относят ожирение, артериальную гипертензию, гиперлипидемию. нарушение толерантности к глюкозе (метаболический синдром), а также ишемическую болезнь сердца.
По данным эпидемиологических исследований, примерно 78% больных подагрой имеют более 10% избыточной массы тела, а 57% - более 30% ( Brochner — K. Morteus. 1984). Пониженная толерантность к глюкозе обнаруживается у 7-74% больных подагрой, хотя сахарный диабет развивается нечасто.
Гипертриглицеридемия отмечается у 50-75% больных подагрой, а гиперурикемия у 82% пациентов с гипертриглицеридемией. Особенно часто этот тип гиперлипидемии при подагре отмечается у больных, злоупотребляющих алкоголем. Хотя у ряда больных подагрой выявляется также гиперхолестеринемия. в ряде исследований показано отсутствие корреляции между уровнем урикемии и холестерина.
Артериальная гипертензия отмечается у ¼-½ больных подагрой. Это может быть обусловлено снижением почечного кровотока. Важным связующим звеном между артериальной гипертензией и гиперурикемией может быть ожирение. В свою очередь гиперурикемия выявляется у 22-38% больных с артериальной гипертензией. Предполагается, что повышение уровня мочевой кислоты в крови может быть индикатором поражения сосудов почек (или почечных канальцев) при артериальной гипертензии.
Отмечено, что у молодых пациентов с ишемической болезнью сердца нередко существует гиперурикемия. Среди причин смерти больных подагрой более половины составляют сердечно-сосудистые заболевания.
Диагностика. Наиболее распространены критерии диагноза подагры, принятые на международном симпозиуме в Риме (1961):
Гиперурикемия — мочевая кислота в крови более 0,42 млмоль /л у мужчин и более 0,36 млмоль /л у женщин
Наличие подагрических узелков ( тофусов )
Обнаружение кристаллов уратов в синовиальной жидкости или тканях
Наличие в анамнезе острого артрита, сопровождавшегося сильной болью, начавшегося внезапно и стихнувшего за 1-2 дня
/Диагноз подагры считается достоверным, если выявляются два любых признака/
Позже. S. Wallace et al. (1974), предложили учитывать также особенности течения подагрического артрита — одностороннее поражение I плюснефалангового сустава, сопровождающееся покраснением и болью, максимальное развитие симптомов в первые сутки, асимметричные изменения суставов на рентгенограмме, отсутствие флоры при посеве суставной жидкости.
При остром приступе подагры обычно отмечается повышение уровня мочевой кислоты в крови, но не является исключением и нормальная величина этого показателя. Наибольшую ценность в диагностике подагры имеет поляризационная микроскопия синовиальной жидкости и других тканей (например, тофусов ), при которой удаётся обнаружить характерные кристаллы уратов, имеющие иглообразную форму, и главное, своеобразные отличительные светооптические свойства — отрицательное двойное лучепреломление и ряд других. Основное диагностическое значение имеет обнаружение внутриклеточных кристаллов, а внеклеточное их расположение может сопутствовать бессимптомной гиперурикемии (в 5%) или хронической почечной недостаточности (примерно в 20%). Чувствительность этого исследования составляет 69%, специфичность около 97% ( C. Gordon et al. 1989). Пороговая концентрация кристаллов уратов в синовиальной жидкости, ещё доступная для идентификации, составляет около 10 мкг/мл. Известны случаи острого артрита при подагре, когда с помощью поляризационной микроскопии кристаллы уратов не обнаруживались вследствие их небольшого размера, но выявлялись при электронной микроскопии. Возможны ошибки при наличии в синовиальной жидкости других кристаллов, в частности липидных. Особенно просто с помощью поляризационной микроскопии идентифицировать кристаллы уратов в поверхностно расположенных тофусах.
Важное значение имеет определение суточного выделения мочевой кислоты с мочой. В норме после 3-х дневного ограничения пуринов в диете экскретируется 300-600 мг (1,8-3,6 млмоль ) уратов, а при обычном питании — 600-900 мг. Целесообразно проводить это исследование до соблюдения диеты и через 7 дней после неё (исключается мясо, мясные супы и соусы, птица, рыба, бобовые, овсяная каша, чай, кофе, какао, алкоголь). Исходно и в динамике одновременно определяют объём мочи, Ph мочи, уровень мочевой кислоты и креатинина в крови. Установлено, что при повышении суточной экскреции уратов с мочой более 1100 мг, риск поражения почек составляет 50%.
Определённое значение в диагностике острого подагрического артрита имеет лечебный эффект колхицина. Однако надо учитывать, что яркий эффект при подагре наблюдается не всегда и, наоборот, при пирофосфатной артропатии и кальцифицирующем тендините колхицин может оказаться весьма эффективным.
Лечение подагры предусматривает дифференцированную стратегию в зависимости от стадии болезни — острая атака или межприступный период, тофусная форма.
Выделяют основные задачи в лечении подагры ( Panrotsky J. 1996):
- Как можно быстрее завершить острый приступ;
Предотвратить или редуцировать проявления хронической подагры, в первую очередь образование почечных камней и тофусов.
У ряда больных подагрой при относительно невысокой гиперурикемии и нечасто рецидивирующем артрите такие меры как ограничения в диете, снижение повышенной массы тела, отказ от употребления пива и крепких алкогольных напитков могут принести ощутимый лечебный эффект и должны быть испробованы перед назначением лекарственных средств, но даже очень строгая малопуриновая диета способна уменьшить урикемию не более чем на 0,06 млмоль /л, а суточную урикозурию — не более чем на 200-400 мг, что явно недостаточно у большинства больных. Диетические рекомендации заключаются в исключении бульонов и соусов, ограничении мясных и рыбных продуктов, бобовых, крепкого кофе и чая, алкоголя. Количество белков сокращается до 1 г/кг, жиров — менее 1 г/кг, потребность в калориях удовлетворяется в основном за счёт углеводов. Полезно некоторое увеличение объёма выпиваемой жидкости (до 2-3-л в день), регулярное посещение бани или сауны, что способствует внепочечному выведению мочевой кислоты. Важное значение имеет также контроль за поддержанием нормальной массы тела и артериальным давлением, содержанием глюкозы и липидов крови. Важное место в лечении подагры занимает образование пациента, целью которого является понимание им роли различных факторов, положительно и отрицательно влияющих на его заболевание.
Перед выбором терапии каждый больной подагрой должен быть соответствующим образом обследован. Должны быть проанализированы величина и стойкость гиперурикемии и суточной урикозурии. функция почек и состояние мочевыводящих путей, определена стадия заболевания и сопутствующие болезни.
Лечение бессимптомной гиперурикемии . Для решения вопроса о тактике лечения основное значение имеют результаты определения суточной экскреции мочевой кислоты с мочой. При выявлении стойкой гиперурикозурии более 900 мг за сутки, которая не устраняется малопуриновой диетой, должен быт продуман вопрос о постоянном применении аллопуринола. Если же суточная экскреция мочевой кислоты с мочой не повышена, то антиподагрические препараты не показаны и основное значение в лечении имеет малопуриновая диета, снижение массы тела и другие профилактические мероприятия.
Купирование острого подагрического артрита обычно осуществляется колхицином или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Считается, что колхицин способен устранить симптомы острого подагрического артрита примерно у 80% больных в пределах 48 часов после начала терапии. В случае применения препарата в первые несколько часов после начала приступа эффективность увеличивается до 90%. Врач, назначающий колхицин, должен иметь информацию о сопутствующих заболеваниях у пациента. Колхицин (Колхикум — Дисперт. Solvay Pharma ) назначают внутрь, в первоначальной дозе 0,5 мг (в соответствии с рекомендациями других авторов — 1 мг). Затем каждый час назначают дополнительно по 0,5 мг препарата (или по 1 мг препарата каждые 2 часа) до полного купирования артрита или до появления поноса (рвоты), но не менее 6-8 мг в сутки. Доза препарата должна быть уменьшена при снижении клиренса креатинина ниже 50-60 мл/мин. У большинства больных эффект отмечается уже от 0,5 мг колхицина и становится отчётливым к 12 часам лечения. Более одних суток колхицин для лечения приступа подагры, как правило, не применяют. Возможно параллельное применение при остром подагрическом артрите колхицина в небольших дозах (0,5 мг 2 раза в день) и НПВП. Иногда, при невозможности назначить колхицин перорально. например, после хирургических операций, препарат применяют внутривенно.
Среди НПВП предпочтение отдаётся препаратам с быстрым началом действия и наиболее активным в противовоспалительном отношении: диклофенак-натрию и фенилбутазону. но не ацетилсалициловой кислоте. Диклофенак-натрий на первый приём назначают перорально в дозе 50-100 мг или внутримышечно в дозе 75 мг. Фенилбутазон ( бутадион ) — в дозе 0,3 г. Затем при необходимости через каждые 2-3 часа приём НПВП повторяют: диклофенак-натрий в дозе 25-50 мг до 200 и даже 400 мг в сутки, а фенилбутазон — до 0,6 г в 3-4 приёма. Из-за частых побочных реакций (отёки, артериальная гипертензия, желудочно-кишечные расстройства, гематологические нарушения), фенилбутазон почти не применяется. Для купирования острого подагрического артрита может быть использован и ибупрофен в дозе 2.000-3.200 мг/сутки с учётом хорошей переносимости препарата. Для всех НПВП сохраняется тот же принцип, что и в отношении колхицина — как можно более раннее назначение в достаточно высокой исходной дозировке.
Острый приступ подагры можно купировать, вводя в воспалённый сустав глюкокортикостероиды. предварительно эвакуировав синовиальную жидкость, а также назначая эти препараты внутрь ( преднизолон 20-40 мг в течение 3-4 дней) или внутримышечно. К данному методу лечения приходится прибегать, если колхицин или НПВП неэффективны или плохо переносятся.
Лечение антиподагрическими средствами ( аллопуринолом. бензбромароном ) проводится только после купирования подагрического артрита, обычно не ранее, чем через 3 недели.
Лечение часто рецидивирующего подагрического артрита.При отсутствии гиперурикозурии. признаков поражения почек и мочекаменной болезни возможны два подхода к лечению.
Вопрос о начале специфической терапии решается положительно при значительной выраженности урикемии (более 0,6 млмоль /л) и наличии тофусов. В этой ситуации возможно применение как аллопуринола. так и урикозурических средств.
Доза аллопуринола подбирается индивидуально. Чаще всего рекомендуется начинать лечение с назначения 0,3-0,4 г препарата в день, однократно. Иногда бывает достаточно и меньшей дозы. Эффективность лечения контролируется путём повторного определения уровня мочевой кислоты в крови. Желательный уровень этого показателя — менее 0,36 млмоль /л (у мужчин), а идеальный — в пределах в пределах 0,24-0,3 млмоль /л. Нужно иметь в виду, что растворение уратов во внеклеточной жидкости и тканях происходит только в том случае, если урикемия составляет менее 0,42 млмоль /л. Обычно под влиянием аллопуринола уровень мочевой кислоты понижается через 24-48 часов и нормализуется при подборе адекватной дозы через 4-14 дней. Подбор поддерживающей дозы аллопуринола проводится так, чтобы обеспечить не только стойко нормальный уровень урикемии. но и предотвратить рецидив артрита и поражение почек. Рассасывание подкожных тофусов наблюдается не ранее чем через 6-12 месяцев непрерывной терапии аллопуринолом. В данной ситуации выбор между аллопуринолом и урикозурическими препаратами проводится эмпирически.
Пробенецид назначают в первоначальной дозе 0,25 г 2 раза в день. Урикозурический эффект препарата развивается уже через 30 минут. Через 3-4 дня, при недостаточном снижении урикемии. каждые 1-2 недели повышают дозу препарата на 0,5 г. Недостатком препарата является нередко развивающаяся резистентность к лечению.
Лечение сульфинпиразоном начинают с дозы 0,05 г, назначая её 2 раза в день. Первую дозу препарата рекомендуют принимать как можно раньше утром, а последнюю — как можно позже вечером. Через 3-4-дня при отсутствии достаточного снижения уровня мочевой кислоты в крови суточную дозу сульфинпиразона постепенно, каждую неделю, повышают на 0,1 г. Но не более 0,8 г/сутки, увеличивая число приёмов в течение дня до 3-4. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 0,3-0,4 г/сутки.
Бензбромарон ( хипурик. дезурик. нормурат ) выгодно отличается от других урикозурических средств пролонгированным действием, может назначаться 1 раз в сутки. Обычная доза составляется 0,08-0,1 г в день, максимальная — 0,6 г.
В лечении подагры возможно применение комбинации аллопуринола с урикозурическими средствами (обычно с сульфинпиразоном или с бензобромароном. но не с пробенецидом ), а также сочетание отдельных урикозурических средств между собой. Однако существенного «выигрыша» от комбинированной терапии подагры обычно достичь не удаётся.
При первичной подагре препараты обычно назначаются для пожизненного ежедневного приёма, их отмена или перерывы в лечении приводят к быстрому (в течение 1-3 недель) повышению уровня мочевой кислоты в крови и возобновлению клинических проявлений заболевания. В первые дни и недели лечения любые противоподагрические средства могут провоцировать развитие подагрического артрита. Поэтому в первое время дополнительно назначают либо колхицин (1,5 мг в день), либо, НПВП в средних суточных дозах. Во время приёма противовоспалительных средств должно быть увеличено количество выпиваемой жидкости до 3л/сутки, чтобы суточное количество мочи составляло бы не менее 2 л. Важно, чтобы диурез был достаточен и в ночное время.
Если урикемия не достигает 0,6 млмоль /л, нет гиперурикозурии и тофусов. для постоянного приёма назначают колхицин в дозе 0,5-1,5 мг/сутки или НПВП в средних дозах, а также рекомендуют соблюдение малопуриновой диеты. Преимущество такой, неспецифической терапии заключается в хорошей переносимости препаратов. Плацебо-контролируемое исследование показало, что профилактический приём колхицина в дозе 0,5 мг 2 раза в день позволил предотвратить рецидивы артрита у 74% больных и снизить их выраженность у 20%. Колхицин при длительном приёме в указанной дозе переносится обычно хорошо.
При повышенной экскреции мочевой кислоты с мочой и/или при наличии поражения почек при мочекаменной болезни предпочтение безусловно, отдаётся аллопуринолу. Урикозурические средства противопоказаны. При выборе дозы аллопуринола у больных со сниженной функцией почек условно считается, что каждым 30 мл/мин фильтруемой мочи соответствует суточная доза препарата, составляющая 0,1 г. Аллопуринол способен приводить к постепенному растворению уже существующих уратных камней, уменьшать выраженность подагрического поражения почек, а также предотвратить образование как мочекислых, так и оксалатных камней. В первые недели терапии аллопуринолом у таких больных, особенно при значительной выраженности поражения почек или мочекаменной болезни, показано назначение средств, повышающих растворимость мочевой кислоты в моче. Чаще используют смесь цитратных солей ( магурлит. уралит- U и др.), которая повышает Ph -мочи до щелочных значений, оптимум Ph составляет 6-7. Указанные препараты принимают до еды, 3-4 раза в день, за 2-3 часа до максимального значения Ph мочи. Суточная доза цитратов составляет обычно от 6 до 18 г. Противопоказаниями являются острая и хроническая почечная недостаточность и инфекция мочевыводящих путей. Указанные препараты также снижают насыщенность мочи оксалатом кальция, нуклеацию и рост кристаллов этого состава. Доза подбирается индивидуально, под контролем Ph мочи. Возможно использование с той же целью бикарбоната натрия в дозе около 2 г в сутки, до достижения щелочных значений Ph мочи. Быстрого и эффективного ощелачивания мочи можно достичь и с помощью мочегонного препарата ацетазоламида ( диакарб и др.). Его назначают перорально в дозе 125-250 мг каждые 6-8 часов. Из-за довольно резкого и быстро наступающего повышения Ph мочи ингибиторы карбоангидразы ( ацетазоламид ) назначают обычно больным с выраженной мочекаменной болезнью, когда особенно важно достичь ощелачивания мочи в ночное время, а также при острой почечной недостаточности у пациентов с «подагрической почкой». Ацетазоламид применяют кратковременно, обычно в течение 3-5 дней. При необходимости приём препарата повторяют после перерыва в 2-3 дня.
Аллопуринол является препаратом выбора и у больных вторичной подагрой, развивающейся при гематологических заболеваниях или злокачественных опухолях любой локализации в период проведения активной цитотоксической или лучевой терапии, когда резко повышается риск развития острой подагрической нефропатии.
Лечение «острой подагрической почки». Лечение острой почечной недостаточности вследствие блокады внутрипочечного оттока мочи кристаллами уратов относится к разряду критических и требует незамедлительной интенсивной терапии. Больной должен быть срочно госпитализирован. Осуществляются меры, направленные на стимуляцию форсированного диуреза — внутривенное введение большого количества жидкости и одновременное применение салуретиков в больших дозах ( фуросемид до 2 г в сутки). Назначается аллопуринол внутрь в суточной дозе из расчёта 8 мг/кг и средства, ощелачивающие мочу (гидрокарбонат натрия внутривенно, ацетазоламид перорально ). Проводимая терапия считается эффективной если в течение 1-2 суток удаётся добиться диуреза, составляющего не менее 100 мл в час. При отсутствии должного эффекта применяется гемодиализ.
Прогноз подагры в большинстве случаев благоприятен, особенно при своевременном распознавании и рациональной терапии. Наиболее прогностически неблагоприятнымифакторами считаются: раннее развитие заболевания (до 30 лет), стойкая гиперурикемия. превышающая 0,6 млмоль /л, стойкая гиперурикозурия. превышающая 1.100 мг/сутки, наличие мочекаменной болезни в сочетании с инфекцией мочевыводящих путей, прогрессирующая нефропатия, особенно в сочетании с сахарным диабетом и артериальной гипертензией.
1. Wyngaarden J.D. Kelly W.N. Gout and Hyperurecemia. New York. Grune and Stratton, 1976.
2. Kelly W.N. Schumacher H.R. Gout — In: Textbook of Rheumatology Fourth Edition. Ed. Kelly W. Et al. WB Saunders Co. — 1993.- p. 1291-1336
3. Gordon C. Et al. Detection of crystals in synovial fluids by light microscopy: sensitivity and reliability// Ann. Rheum. Dis. — 1989. — Vol. 48. - p.737-742
4. Бунчук Н.В. «Микрокристаллические артриты»// В книге «Ревматические болезни» Насонова В.А. Бунчук Н.В. / Москва. «Медицина» — 1997. - с. 363-374
5. Шукурова С.М. под ред. проф. Алекберовой З.С. «Подагра» — Москва, Институт ревматологии РАМН, 1997. — 71 с.
6. Pawlotsky J. Treatment of gout.// Rheumatology in Europe. - 1996. - Vol.25. — p.142-144
7. Балкров И.М. Алломарон в лечении гиперурикемии // Клиническая фармакология и терапия. — 1993. Том 3, №1. — с.35
8. Беневоленская Л.И. Бржизовский М.М. «Эпидемиология ревматических болезней».// Москва. «Медицина» — 1998. — с.240
9. Мухин Н.А. «Подагра вчера и сегодня».// «Клиническая медицина» — 1991. - №5. — с.103-107
10. Мухин Н.А. Балкаров И.М. Максимов М.Л. Клинические проявления нарушений пуринового обмена в практике интерниста.// Тер. Архив. — 1994. - №1. — с.35-39
11. Мухин Н.А. Подагра — только ли болезнь суставов?// Клиническая фармакология и терапия. — 1994. - №1. — с.31-33
12. Насонова В.А. Диагностика и лечение подагры.// Тер. Архив. — 1987. - №4. — с.3-7
13. Allen M. Reid C. Gordon T. et al. Does colchicine work? Results of he first controlled study in gout.// Aust N.Z. J.Med. — 1987. - vol.17. - p.301-304
14. Quratino C. Rucci C. Giacomello A. Relation between fractional urate excretion and serum tryglyceride concentration.// Ann. Rheum Dis. — 1996. - vol. 55 - p.934
15. Batuman V. Lead nePhropathe gout and hypertension.// Am. J. Med. Sci. — 1993. - vol.305. - p.241-247
16. Nishioka K. Hyperuricemia and atherosclerosis.// Nippom Rinsho. - 1993. - vol.51. - p.2177-2181
17. Peters T. Ball G. Gout and hyperuricemia .// Current Opinion in Rheumat. — 1992. - vol.4. - p.566-573
18. Cameron J. What is the pathogenesis of familial gouty nePhropathy .// Adv. Exp. Med. Biol. — 1991. - vol. 309A. - p.185-189
