В статье обсуждается этиопатогенез и терапия острого респираторного дистресс-синдрома. В патогенезе внимание акцентируется на воспалительном процессе в легких, который повреждает альвеоло-капиллярную мембрану, приводит к некардиогенному отеку легких, повышению шунтирования и тяжелой гипоксемии. Особое внимание уделяется расстройству местного гемостаза в легких. С позиций доказательной медицины приводятся основные методы терапии, основой которых является искусственная вентиляция легких в протективном режиме.
Ключевые слова: дистресс-синдром, повреждение легких, гипоксемия, оксигенотерапия, искусственная вентиляция легких.
Ф. С. Глумчер, д. м. н. профессор
Национальный медицинский университет им. А. А. Богомольца, Киев, кафедра анестезиологии и интенсивной терапии
Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) — это синдром тяжелой недостаточности дыхания, возникающий как при прямом (аспирация, ингаляция токсичных газов), так и при системном (сепсис, политравма) повреждении легких.
Еще во время Вьетнамской войны американские врачи стали обращать внимание на синдром респираторной недостаточности, который часто развивался на протяжении 2–3-х суток у раненых после выведения их из тяжелого травматического шока. С тех пор многочисленные исследования были посвящены изучению этого клинического феномена, сопровождающегося высокой летальностью. Было обнаружено, что аналогичное состояние развивалось не только у больных после тяжелой травмы, но и с сепсисом, аспирацией кислого желудочного содержимого, после массивных гемотрансфузий и при других критических состояниях.
Определений этого синдрома также было очень много, наиболее распространенные из них — “шоковое легкое”, “влажное легкое”, “постперфузионное легкое” и др. В 1967 г. Ashbaugh с соавт. это состояние впервые назвали респираторным дистресс-синдромом взрослых [3]. С тех пор данный термин, который подчеркивал его отличие от респираторного дистресс-синдрома новорожденных, связанного с дисфункцией сурфактанта, стал наиболее популярным в литературе.
В середине 70-х годов ХХ века велись горячие дискуссии о правомерности и целесообразности практического использования этого понятия в клинике, учитывая его полиэтиологичность. Однако, поскольку морфологические изменения и клиническая картина, а затем и применяемые терапевтические мероприятия практически аналогичны, до сих пор этот термин широко используется в литературе и в практической деятельности. Вместе с тем, среди врачей, которые лечили больных с данной патологией, не было однозначного согласованного понимания определения, патогенеза, диагностики и методов терапии этого осложнения.
На Американско-Европейской согласительной конференции данный синдром был определен как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) — Acute respiratory distress syndrome (ARDS) и установлены современные критерии его диагностики [5]:
A острое начало;
A респираторный индекс РаО2/FiO2 Ќ 200 мм рт. ст. (где РаО2 — парциальное давление кислорода в артериальной крови, FiO2 — концентрация кислорода во вдыхаемом газе, выраженная в десятых долях (например, 50 %-ная концентрация соответствует примерно FiO2 = 0,5);
A двусторонние инфильтраты в легких на рентгенограмме груди;
A давление заклинивания в легочной артерии Ќ 18 мм рт. ст. или отсутствие симптомов легочной гипертензии.
Также был выделен синдром повреждения легких (СОПЛ), который отличался от ОРДС только степенью гипоксемии (РаО2/FiO2 Ќ 300 мм рт. ст.).
Несмотря на некоторые недостатки этих критериев, решения конференции способствовали более согласованной позиции врачей и исследователей, появилась возможность получать более точные статистические данные и т. д.
ОРДС является весьма распространенным осложнением у больных с сепсисом, политравмой, тяжелым шоком и др. В принципе, ОРДС может развиться у больного с любой патологией, которая сопровождается синдромом системного воспалительного ответа. При этом частота его продолжает расти. Недавние исследования по распространенности ОРДС [11] обнаружили увеличение частоты с 1,3 до 22 случаев на 100 000 человеко-лет (105 человеко-лет); а частота СОПЛ, который фактически является ранней стадией ОРДС, увеличилась с 17,9 до 34 случаев на 105 человеко-лет. Причем, базируясь на результатах многоцентрового анализа, в котором использованы проспективные клинические скрининговые данные, частота СОПЛ в США оказалась выше, чем сообщалось ранее. В абсолютных цифрах распространенность ОРДС составляет 1,5–70 случаев на 100 000 населения, а общая летальность сопоставима со смертностью в результате рака легких [18].
Этиопатогенез
ОРДС называют также некардиогенным отеком легких, в основе которого лежит повреждение альвеоло-капиллярной мембраны. Повышение проницаемости капилляров с последующим отеком развивается при критических состояниях на базе пертурбаций, в основе которых лежит уравнение Старлинга, и прежде всего — в результате увеличенной капиллярной проницаемости для больших молекул. Этот процесс, наиболее вероятно, подпитывается воспалительными медиаторами или механическим стрессом [9]. Однако может быть и прямое повреждение легких при ингаляции токсичных газов, аспирации кислого содержимого. Механическое повреждение также может вызвать ОРДС (например, контузия легких при травме груди). Однако, независимо от этиологии, морфологические изменения в легких, клиническое течение и методы терапии во многом сходны. Возможно, в будущем этиологический фактор будет определять специфику терапии.
Аккумуляция нейтрофилов в легких является ключевым звеном развития воспаления в легочной ткани при СОПЛ/ОРДС, при этом снижается их концентрация в системном кровотоке. Активация лейкоцитов и продукция провоспалительных медиаторов из множественных клеточных источников приводит как к локальному, так и системному повреждению тканей. Лучше всего из провоспалительных цитокинов изучены и охарактеризованы фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерлейкин-1 бета, (ИЛ-1 бета), способствующие развитию СОПЛ/ОРДС и последующему фиброзу легких [24].
Большое количество исследований были акцентированы на изучении регуляторной функции нейтрофилов, механизма их аккумуляции в легких при системном воспалении. Обнаружена экспрессия комплекса адгезивных молекул и их рецепторов на мембране лейкоцитов для провоспалительных субстанций, включая медиаторы, цитокины, иммуноглобулины. Отмечается центральная роль мембран нейтрофилов в процессах адгезии, диапедеза и хемотаксиса, активации их функции [23].
В последних исследованиях доказана важная роль в инициации воспалительного процесса в легких в ответ на экзо- и эндогенные стрессовые факторы клеток эпителия нижних дыхательных путей, которые участвуют в экспрессии и секреции иммунных молекул: цитокинов, хемокинов, адгезивных молекул, фактора активации тромбоцитов [4].
Считается, что именно внутриклеточные адгезивные молекулы (ICAM-1) играют важную роль в аккумуляции полиморфноядерных лейкоцитов в легких, повышении их активности, а в дальнейшем при участии b2-интегринов — и трансмиграции их в экстравазаты [8]. В норме ICAM-1 только в незначительном количестве присутствуют в эндотелиальных клетках. При ОРДС, в частности септической этиологии, концентрация их возрастает. В процессе повреждения альвеоло-капиллярной мембраны большое значение имеют протеазы и оксидативные субстанции, которые продуцируются активированными лейкоцитами и макрофагами [26] (рис 1).
Увеличение адгезии между пневмоцитами и лейкоцитами с макрофагами вызывает повреждение альвеолярного барьера в легких [25]. Большинство авторов сходятся во мнении, что именно нейтрофилы индуцируют гибель клеток эндотелия альвеоло-капиллярной мембраны [21]. В результате повреждения альвеоло-капиллярной мембраны, повышения ее проницаемости, богатый белками и фибрином экссудат проникает в легочный интерстиций и альвеолы, что является основой для образования гиалиновых мембран.
Дальнейшее течение ОРДС во многом обусловлено местными расстройствами гемостаза в легких. Как известно, процессы гемостаза и воспаления взаимосвязаны, в первую очередь это касается ткани легких. Осаждение фибрина является важной особенностью легочной инфекции или тяжелого воспаления. Механизм, который способствует этому процессу, можно представить таким образом: бронхоальвеолярный тканевой фактор вызывает генерацию тромбина и локальную депрессию фибринолиза (активатора урокиназы и плазминогена) [17]. Схема расстройств коагуляции в альвеолах показана на рисунке 2.
Рис. 2
Схема внешнего коагуляционного каскада в альвеоле
АИ – альвеолярный макрофаг; TF – тканевой фактор (стимулируется ИЛ-6); PAI-1 – интибитор активатора плазминогена (стимулируется ФНО–альфа); АРС – активированный протеин С; АТ – антитромбин; FDP – продукты деградации фибрина; TFPI – ингибитор пути тканевого фактора коагуляции; ТМ – тромбомодулин; tPA – тканевой тип активатора плазминогена; uPA – урокиназный тип активатора плазминогена.
Внесосудистое осаждение фибрина способствует дисфункции легкого и острой воспалительной реакции. Кроме того, транзитный фибрин в альвеолярном пространстве подвергается ремоделированию, ведущему к ускоренному легочному фиброзу, подобному тому, который происходит при заживлении раны или десмоплазии, связанной с твердыми новообразованиями. При остром повреждении легких осаждение фибрина в альвеолах способствует последовательным изменениям эндогенной коагуляции и механизмов фибринолиза. Прокоагулянтный эффект усиливается ингибицией фибринолитической активности в альвеолярном пространстве. Инициирование прокоагулянтной реакции происходит в результате локальной суперэкспрессии тканевого фактора, связанного с фактором VII. Снижение фибринолитической активности происходит в результате ингибирования урокиназного активатора плазминогена (uPA) или ингибирования плазмина антиплазминами. Локальное увеличение активности ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) в значительной степени ответственно за этот фибринолитический дефект. Недавно были идентифицированы механизмы, с помощью которых эпителиоциты легкого регулируют экспрессию uPA, рецепторов uPAR и PAI-1 на уровне посттранскрипций. Эти механизмы заключаются во взаимодействии между мРНК-связанными протеинами. Регулирующие механизмы, по-видимому, предполагают множественную белок-мРНК интеракцию, а статус фосфорилирования протеинов, по-видимому, определяет образование комплексов фибрина или его диссоциацию. uUPA способен к стимуляции его собственной супрессии в эпителиоцитах легкого так же, как uPAR и PAI-1. Это и другие аналогичные наблюдения привели к имплементации антикоагулянтов или фибринолитических стратегий для профилактики СОПЛ и ОРДС. Успех новых фибринолитических стратегий в плане блокирования плевральной локуляции свидетельствует, что подобный подход мог бы использоваться для предотвращения ускоренного легочного фиброза, который может развиваться при многих формах ОРДС [12].
В дальнейшем при неблагоприятном течении ОРДС прогрессирует пневмофиброз. Клиническое течение СОПЛ/ОРДС во многом определяется способностью легкого вновь восстанавливать поврежденный альвеолярный эпителий функциональными клетками. Смерть может стать исходом заболевания, когда фиброзные изменения преобладают над восстановительными процессами, поскольку это приводит к снижению легочного комплаенса и нарушениям газообмена в легких [24].
В результате патологических процессов легкие при ОРДС становятся тяжелыми, происходит их опеченение, снижается комплаенс, увеличиваются зоны с сохраненной перфузией, но с отсутствующей вентиляцией. Таким образом, возрастает шунтирование крови в малом круге кровообращения, значительно возрастает энергетическая цена дыхания.
Клиника ОРДС
Клиника заболевания во многом обусловлена степенью гипоксемии. У больных наблюдается чувство нехватки воздуха, частое хрипящее дыхание, цианоз кожных покровов, тахикардия, артериальная гипертензия. При рентгенологическом исследовании груди обнаруживаются двусторонние инфильтраты в легких, хотя классический для ОРДС так называемый симптом “снежной бури” наблюдается далеко не всегда. Рентгенологические изменения могут отставать от клинической симптоматики поражения легких. Анализ газов крови часто является определяющим при постановке диагноза ОРДС, наиболее значимый симптом — снижение РаО2/FiO2
